最近科學研究已經證明，e抗原（HBeAg）蛋白下調TLR天然免疫訊號通路，因此也有科學家指出，HBV感染的不同細胞天然免疫靶點。怎樣理解乙肝e抗原、HBV核心蛋白（HBcAG）、乙肝病毒剪接蛋白（HBSP）和TLR免疫系統之間的關聯性呢？

乙肝感染不同細胞靶點，e抗原蛋白下調，TLR天然訊號通路

舉個例子，2020年3月5日廣東大學傳染病與分子病理學研究中心和埃及亞歷山大市科學研究和技術應用總城遺傳工程和生物技術研究所核酸研究部等研究人員就提出過相關見解，並發表在科學雜誌《Viruses》。研究人員的觀點是，與乙肝e抗原陰性慢性乙肝患者相比時，e抗原陽性慢性乙肝患者的Kupffer細胞、外周單核細胞和肝細胞的TLR表達降低（觀點來自：Viruses）。

如何理解，科學家提出的觀點？

實際上，在這份報告中，編碼G1896A前核心區終止密碼子突變的HBV cDNA質粒（可消除e抗原的產生）對TLR2的表達是沒有影響的。但是，最近全球有一項研究表明，e抗原直接與TLR2途徑中的關鍵介面卡相互作用。在與e抗原陰性的HepG2細胞系相比時，穩定轉化的e抗原陽性HepG2細胞中，IFN-α和IFN-βmRNA的表達下調。

由此可見，科學資料證明了此前觀點，即e抗原蛋白下調了TLR天然免疫訊號通路。還有一些觀察，比如HBV核心蛋白（HBcAG）和HBV剪接蛋白（HBSP）方向的發現。HBV核心蛋白的作用是什麼呢？它其實透過與IFN-β啟動子結合，成為一個反式消音器干擾小鼠成纖維細胞中IFN-β的表達（動物實驗中）。本研究人員注意到，由剪接pgRNA編碼的HBV核心蛋白下調IFN誘導的MxA蛋白表達，MxA是一種重要的抗病毒蛋白激酶（觀點來自：本研究人員）。

乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）

除了這些發現之外，還有除核心蛋白與前核心蛋白外，最經常檢測到的剪接pgRNA，還編碼1種稱為HBSP的新蛋白，這種蛋白可能下調MxA。由此可見，HBcAg和HBSP下調IFN誘導的MxA蛋白表達。前期研究表明，HBx透過Lys136位點促進MAVS泛素化以觸發其蛋白酶體介導的降解並與野生型MAV相比，MAVS K136R誘導的IFN-β啟用水平更高，這說明MAVS Lys136位點可能是泛素E3連線酶RNF125靶向的泛素化位點；

能夠使MAVS蛋白透過RNF125介導的泛素結合進行蛋白酶體降解。PSMA7是蛋白酶體的一個亞單位，它負責調節與HBx相關的複合物活性，提示HBx可能透過與PSMA7相互作用，來調節蛋白酶的功能。PSMA7，可能透過破壞MAV的穩定性來調節宿主的固有免疫訊號，科學家認為，若能夠增加PSMA7，可能線上粒體外膜上橋接HBx，來發揮其對先天性免疫反應的抑制作用的。

如果上述觀察發現比較晦澀，接下來科學家正式提出HBV聚合酶抑制先天免疫

在揭示之前，科學家給出了3個觀察在3月5日科學雜誌《Viruses》上，3個觀察的目的是討論乙肝病毒Pol對IFN訊號的影響。第一，和以往研究表明HBV-Pol對IRF訊號具有抑制作用，對NF-kB訊號的抑制作用較小，這些都有助於IFN-β的產生；第二是，在非免疫狀態下，大量地檢測到了HBV-Pol，這說明HBV-Pol可能參與乙肝病毒的發病或者免疫逃逸；

第三個觀察是，乙肝病毒的Pol已經被確認為1種病毒蛋白，賦予對干擾素治療的抵抗力。全球有研究表明，HBV的聚合酶是誘導肝細胞IFN-β的有效抑制劑，其表達能夠抑制PH5CH8原代肝細胞系IFN-β的啟動子活性、轉錄以及抗病毒免疫。另外，還有一些研究說明，HBV聚合酶在TBK1/IKKε水平上干擾IFN-β的誘導，HBV聚合酶的表達抑制仙台病毒（乙型副流感病毒，SeV）誘導的內源性IRF3磷酸化、二聚和核轉位。

如何理解以上介紹 HBV和先天免疫的衝突？

簡單的講，正如前期介紹的，乙肝病毒也被科學家稱為1種“隱形病毒”，它不干擾肝細胞固有的免疫感應功能。然而，在最新研究中發現，迴圈中的固有免疫細胞和肝細胞群能夠感知和響應HBV感染，因此，科學家認為這將使得先天免疫系統能夠檢測和限制入侵的病毒。另外，HBV在與其他病毒進行比較時，HBV誘導的肝細胞干擾素反應相對偏弱，這種研究結論與小鼠、黑猩猩模型的結果都是一致的。