12 月 22 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：腸道屏障，IBD，糖基化，CD4+ T細胞，甘露糖，益生菌，鈣衛蛋白，生髮中心。
Nature Reviews：腸道屏障與IBD—2020年重磅研究（年度回顧）Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]
① 腸道上皮屏障功能失調與多種疾病相關，特別是臨床診斷的炎症性腸病IBD；② 臨床研究顯示腸道屏障功能失調先於IBD發生，腸道通透性、血清抗菌抗體及特異性蛋白可作為疾病預判指標且先於臨床診斷數年；③ 小鼠研究表明遠端結腸中的巨噬細胞可感知腸細胞水分及真菌代謝產物的吸收，從而調節腸道屏障功能；④ 小鼠研究發現飲食-微生物組-腸細胞MHCII表達-上皮內T細胞IL-10生產軸的日變化，最終影響小腸屏障節律及功能。
【主編評語】
Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology發表的年度回顧文章，介紹了2020年內發表的關於IBD與腸道屏障功能的重磅研究。包含兩個新穎的臨床病患研究及兩個小鼠的基礎機制研究。文章指出腸道屏障的受損可能先於臨床診斷IBD數年，因而對於發現新的調節通路以及IBD的預防和治療都有重大意義。IBD發病的中立者還是煽動者？是時候重新審視其中腸道屏障的角色了。（@好雨）
【原文資訊】
The intestinal barrier, an arbitrator turned provocateur in IBD
2020-12-14, doi: 10.1038/s41575-020-00399-w
國內團隊：細菌的O-GlcNAcase或可用於治療潰瘍性結腸炎Gut——[19.819]
① OGA（而非OGT）在擬桿菌門及厚壁菌門中富集，細菌分泌的OGA與人體OGA有著相似的保守催化結構域；② 在來自西班牙及美國的兩個佇列中，相比於健康對照，UC患者的細菌OGA基因丰度顯著降低；③ 在上皮細胞及免疫細胞中，來自Akk菌及多形擬桿菌中的OGA可水解蛋白的O-GlcNAcylation糖基化修飾，包括對於NF-κB訊號活化十分重要的NF-κB-p65亞基O-GlcNAcylation糖基化修飾；④ 在多種結腸炎小鼠模型中，細菌OGA可透過其酶催化活性緩解結腸炎。
【主編評語】
O-GlcNAcylation糖基化修飾受到O-GlcNAcase（OGA）及O-GlcNAc轉移酶（OGT）的調控，在調節腸道炎症中發揮重要作用。南方醫科大學的曹虹團隊及江門市中心醫院的甄沛林團隊在Gut上發表的一項最新研究，發現在潰瘍性結腸炎（UC）患者（而非克羅恩病患者）中，細菌OGA的基因丰度顯著低於健康對照。進一步研究發現，細菌OGA可在體外水解上皮細胞及免疫細胞中的蛋白O-GlcNAcylation糖基化修飾，並緩解小鼠結腸炎。該研究結果提示，細菌OGA的缺失可能促進了UC的發生發展，而利用細菌OGA或可治療UC。（@szx）
【原文資訊】
Bacterial O-GlcNAcase genes abundance decreases in ulcerative colitis patients and its administration ameliorates colitis in mice
2020-12-12, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322468
Science子刊：啟用菌群特異性CD4+ T細胞並抑制其代謝或可治療IBDScience Immunology——[13.44]
① 啟用菌群特異性CD4+ T細胞的同時，抑制mTOR以進行代謝檢查點抑制（CAMCI），可抑制初次遇到抗原後的菌群特異性CD4+ Tm及Te的形成，並促進Treg分化，從而緩解小鼠結腸炎；② 同時抑制mTOR及AMPK以進行更強的CAMCI，可去除小鼠外週中已存在的菌群特異性CD4+ Tm，同時改變剩餘CD4+ T細胞的轉錄，從而抑制再次遇到抗原後的菌群特異性CD4+ T細胞應答；③ 對於從克羅恩病患者PBMC中分離出的菌群特異性CD4+ T細胞，CAMCI可抑制其存活及增殖。
【主編評語】
在腸道感染及炎症期間，菌群反應性CD4+ 記憶T細胞（Tm）產生，並可轉化為致病性CD4+ 效應T細胞（Te），導致IBD等慢性炎症。與Te相比，Tm的代謝速率更低，直至其再次遇見相同的抗原並被啟用。Science Immunology上發表的一項最新研究，發現在啟用菌群特異性CD4+ T細胞的同時，靶向mTOR及AMPK以抑制其代謝，可抑制菌群特異性CD4+ Tm及Te的形成，並去除已有的菌群特異性CD4+ Tm，同時誘導Treg的產生，從而緩解小鼠結腸炎。（@szx）
【原文資訊】
CD4+ T cell activation and concomitant mTOR metabolic inhibition can ablate microbiota-specific memory cells and prevent colitis
2020-12-11, doi: 10.1126/sciimmunol.abc6373
Nature子刊：D-甘露糖抑制巨噬細胞的炎症應答Nature Communications——[12.121]
① 葡萄糖代謝促進巨噬細胞產生促炎因子IL-1β，而D-甘露糖抑制LPS誘導的巨噬細胞的IL-1β產生；② D-甘露糖可減少巨噬細胞對葡萄糖的利用，並抑制琥珀酸鹽介導的HIF-α活化，從而降低LPS誘導的IL-1β表達；③ D-甘露糖代謝產生的甘露糖-6-磷酸可抑制糖酵解酶，而磷酸甘露糖異構酶可降低胞內的甘露糖-6-磷酸水平，從而抵消D-甘露糖對巨噬細胞活化的抑制作用；④ D-甘露糖可緩解DSS誘導的小鼠結腸炎，並增加LPS誘導內毒素血癥小鼠模型的存活率。
【主編評語】
D-甘露糖是一種單糖，在人體血液中的水平約為葡萄糖的百分之一。先前研究表明，超生理濃度的D-甘露糖可抑制腫瘤生長，並促進調節性T細胞的分化。Nature Communications上發表的一項最新研究，發現D-甘露糖可透過減少巨噬細胞對葡萄糖的利用，以抑制巨噬細胞產生促炎因子IL-1β，從而緩解DSS誘導的小鼠結腸炎或LPS誘導的小鼠內毒素血癥。（@szx）
【原文資訊】
D-mannose suppresses macrophage IL-1β production
2020-12-11, doi: 10.1038/s41467-020-20164-6
首都醫科大學：益生菌恢復致病菌誘導的免疫失調Clinical and Translational Immunology——[6.464]
① 牙齦卟啉單胞菌（Pg）提取物誘導CD4+ T細胞凋亡，透過TLR4通路上調Th17相關轉錄因子RORγt的表達，增加促炎因子IL-17及IL-6的產生；② 同時下調Treg相關轉錄因子Foxp3的表達，降低抗炎因子TGF-β及IL-10的產生；③ 鼠李糖乳桿菌GG（LGG）提取物透過TLR2通路降低Pg誘導的Th17細胞比例，增加CD25+ Foxp3+ Treg的比例；④ Pg刺激的CD4+ T細胞惡化DSS誘導的小鼠結腸炎，Pg+LGG刺激的CD4+ T細胞透過JAK-STAT通路降低Th17/Treg比例以緩解結腸炎。
【主編評語】
首都醫科大學的Yi Liu團隊在Clinical and Translational Immunology上發表的一項最新研究，發現致病菌——牙齦卟啉單胞菌的提取物可透過TLR4訊號通路增強Th17炎症應答，並抑制Treg分化，從而惡化DSS誘導的小鼠結腸炎；而益生菌——鼠李糖乳桿菌GG的提取物可透過TLR2訊號通路恢復牙齦卟啉單胞菌誘導的Th17/Treg平衡失調，從而緩解DSS誘導的小鼠結腸炎。（@szx）
【原文資訊】
Porphyromonas gingivalis and Lactobacillus rhamnosus GG regulate the Th17/Treg balance in colitis via TLR4 and TLR2
2020-11-24, doi: 10.1002/cti2.1213
糞便蛋白水解活性或可作為潰瘍性結腸炎的新型生物標誌物Gastroenterology——[17.373]
① 對比健康對照（HC）、發病前（pre-UC）及發病後（post-UC）UC患者的糞便菌群；② post-UC的糞便菌群組成與HC及pre-UC不同；③ 在pre-UC及post-UC的糞便中，蛋白水解及彈性蛋白酶活性顯著增加；④ 在HC與pre-UC的糞便中，彈性蛋白酶活性與Adlercreutzia等潛在有益菌的相對丰度呈負相關，而與普通擬桿菌等蛋白水解分類群的相對豐富呈正相關；⑤ 相比於定殖HC菌群的小鼠，定殖pre-UC菌群的小鼠表現出更高的糞便蛋白水解活性及炎症應答。
【主編評語】
腸道菌群的組成及功能變化與IBD相關。來自Gastroenterology上發表的一項最新研究，對比了潰瘍性結腸炎（UC）患者發病前、發病後及健康對照的糞便菌群組成及功能，發現UC患者的糞便蛋白水解即顯著增加，而這一變化發生在UC發病之前，並與特定的腸道菌群組成變化相關。該研究結果提示，糞便蛋白水解活性（尤其是彈性蛋白酶活性）或可作為非侵入生物標誌物，用於監測UC高危個體的炎症狀態，並可作為潛在治療靶點。（@szx）
【原文資訊】
Novel fecal biomarkers that precede clinical diagnosis of ulcerative colitis
2020-12-10, doi: 10.1053/j.gastro.2020.12.004
懷孕期間，IBD孕婦的炎症活動降低Gastroenterology——[17.373]
① 收集358名孕婦（98名IBD）的614份糞便樣本，及289名後代（76名為IBD母親所生）的1005份糞便樣本；② IBD孕婦的孕期FC水平始終高於對照孕婦，前者孕期FC水平逐漸降低，後者孕期FC水平逐漸升高；③ 校正性別、分娩方式、餵養方式及抗生素暴露，IBD孕婦的後代3歲前的FC水平顯著高於對照孕婦的後代；④ 孕晚期的FC水平與鏈球菌屬等與呈正相關，與Subdoligranulum等呈負相關；⑤ 後代3月齡前的FC水平與鏈球菌屬呈正相關，與雙歧桿菌屬等呈負相關。
【主編評語】
懷孕對IBD患者的影響尚未明確。來自Gastroenterology上發表的一項縱向佇列研究結果，對數百名孕婦及其後代進行跟蹤隨訪後發現，IBD孕婦的糞便鈣衛蛋白（FC）水平在孕期呈降低趨勢，但始終高於非IBD孕婦，提示懷孕可能與炎症活動的降低相關。另外，IBD孕婦的後代有著更高的FC水平。（@szx）
【原文資訊】
Longitudinal Changes in Fecal Calprotectin Levels among Pregnant Women with and without Inflammatory Bowel Disease and Their Babies
2020-12-09, doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.050
腸道上皮細胞的糖皮質激素受體抑制小鼠的結腸炎及相關結直腸癌CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology——[7.076]
① 在DSS誘導的結腸炎小鼠模型中，腸道上皮細胞中的糖皮質激素受體缺失可惡化臨床症狀及組織損傷，並損傷腸道上皮屏障完整性；② 糖皮質激素受體的缺失導致小鼠腸道上皮細胞中的趨化因子、模式識別受體及上皮通透性調控分子的基因表達失調，進而減少結腸固有層的中性粒細胞及巨噬細胞招募，並誘導其超活化；③ 在DSS及AOM誘導的結腸炎相關結直腸癌小鼠模型中，腸道上皮細胞中的糖皮質激素受體缺失顯著增加了結腸腫瘤的數量及大小。
【主編評語】
糖皮質激素通常被用於治療IBD。Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上發表的一項最新研究，發現腸道上皮細胞的糖皮質激素受體缺失，可導致腸道上皮屏障受損及炎症應答增強，從而惡化DSS誘導的小鼠結腸炎，以及DSS+AOM誘導的小鼠結腸炎相關結直腸癌。（@szx）
【原文資訊】
The glucocorticoid receptor in intestinal epithelial cells alleviates colitis and associated colorectal cancer in mice
2020-12-13, doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.12.006
Cell子刊：腸道菌群或調控瘧原蟲感染的生髮中心反應Cell Reports——[8.109]
① 不同的腸道菌群組成導致小鼠感染瘧原蟲反應不同，低寄生蟲負荷的小鼠表現出GC-B數目和寄生蟲特異性抗體滴度增加，更好地維持GC結構以及更具有針對性的抗體反應；② 易感小鼠脾臟GC結構的早期破壞影響T：B細胞的相互作用和功能；③ 腸道微生物群驅動的瘧原蟲抗性相關的B細胞受體（BCR）序列具有差異性訊號；④ 腸道微生物群透過GC反應行使功能，從而為高寄生蟲血癥提供保護，對高寄生蟲血癥的抗性導致小鼠對致死性瘧原蟲感染具有保護作用。
【主編評語】
腸道微生物群的組成與人類和齧齒動物的瘧原蟲感染有關，然而腸道微生物群影響瘧疾嚴重程度的機制仍然未知。體液免疫在接到瘧原蟲血液感染階段的清除過程中具有重要作用，這提出一個假說：腸道微生物群依賴的降低瘧原蟲負荷的小鼠表現出更好的生髮中心（GC）反應。Cell Reports近期發表的文章，發現小鼠腸道微生物群的組成影響脾臟GCs的生物學特性，以及寄生蟲特異性抗體的滴度和儲備，或為開發瘧疾最佳治療方案提供潛在途徑。（@愛的抉擇）
【原文資訊】
Gut Microbiota Composition Modulates the Magnitude and Quality of Germinal Centers during Plasmodium Infections
2020-12-15, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108503