導讀

難辨梭狀芽孢桿菌侵染（Clostridioides difficile infection，CDI）是世界範圍內新型的一種主要的健康疾病，該疾病發生的主要是由抗生素使用使得腸道微生物群落的的組成及功能紊亂所致。大量研究表明難辨梭狀芽孢桿菌的定殖與危害與腸道微生物多樣性的降低有關，這也為利用腸道微生物菌群生物抑制難辨梭狀芽孢桿菌侵染（CDI）提供了契機。可見，糞菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）在抑制難辨梭狀芽孢桿菌侵染（CDI）中具有重要的作用。然而，糞菌移植（FMT）用於廣泛的臨床治療受到其不能工廠化生產的限制。

Seres公司在針對艱難梭菌感染的3期臨床試驗中成功生產了工業用細菌混合物，有望在臨床實踐中替代糞菌移植。由此可知，透過對抑制糞菌相關微生物進行挖掘，構建具有可大規模生產、臨床效果高效的微生物複合菌群——微生物雞尾酒，為臨床上難辨梭狀芽孢桿菌侵染的抑制奠定了基礎，也為人類相關疾病精準益生菌雞尾酒療法的發展提供了一定的借鑑。

論文ID

原名：Microbial cocktails raise bar for C. diff. treatments

譯名：微生物雞尾酒抑制難辨梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile）的侵染

期刊：Nature Biotechnology

影響因子：36.558

發表時間：2020.12

通訊作者單位：美國佛羅里達州Tequesta

DOI號：https://doi.org/10.1038/s41587-020-00765-8

Web results那不勒斯腓特烈二世大學

背景

1.難辨梭狀芽孢桿菌侵染（CDI）：難辨梭狀芽孢桿菌（Clostridioides difficile）會導致醫藥衛生相關侵染，是一種重要的醫藥衛生病原菌。過去20年中，隨著高毒力菌株在世界範圍內的大爆發，使得難辨梭狀芽孢桿菌侵染（Clostridioides difficile infection，CDI）的流行機制已有明確的研究（圖1）。糞菌移植（Fecal transplantation，FMT）充分說明腸道菌群組成與人類疾病的發生緊密相關，同時也是一種具有前景的人類疾病治療方法，尤其是在難辨梭狀芽孢桿菌侵染抑制中的作用。

圖1 難辨梭狀芽孢桿菌侵染的發生

2.雞尾酒療法：因為藥物的配置方法和配置雞尾酒很相似，將多種藥物混合，用特殊的方法將其混合均勻，故得名。最初，混合藥物療法是對付艾滋病的最有效治療方法，既可以阻止艾滋病病毒繁殖，又可以防止體內產生抗藥性的病毒。近年來在其他疾病上，也有人將類似的聯合用藥療法稱為相對應的"雞尾酒療法"。

主要內容

1.抑制難辨梭狀芽孢桿菌的微生物雞尾酒產品SER-109研發歷程

今年8月，Seres 公司的3期臨床試驗為預防難辨梭菌（C. diff）感染的復發提供了積極資料，人們再次寄希望於純化的、組成確定的細菌混合物能夠有效地治療這類感染，而且可能比糞菌移植（FMT）更安全。目前，也有幾家公司在進行糞菌定製的微生物雞尾酒治療難辨梭狀芽孢桿菌（C. diff）侵染的研究，並取得了有利的後期實驗資料。

Seres的SER-109是從健康人供體的糞便中提取的厚壁菌門（Firmicutes）微生物的混合物，透過分離純化並將其包裝在膠囊中。在3期試驗中，治療組的患者每天服用4粒膠囊，持續3天。八週後，微生物雞尾酒SER-109減少了難辨梭菌復發的患者比例。與常用化學藥劑相比，感染率降低了30.2％，達到了該研究的主要目的。利茲大學的馬克·威爾科克斯（Mark Wilcox）在對該結果進行討論的電話會議上稱該藥物至少與FMT一樣有效。馬薩諸塞州總醫院FMT核心實驗室的負責人伊麗莎白·霍曼（Elizabeth Hohmann）認為SER-109與膠囊給予的FMT具有相當的可比性。

儘管2016年Seres公司產品SER-109的臨床二期結果並不理想，但其質量檢測均合格，故在臨床三期進行增加了藥物劑量。藥物劑量可能會導致植入動力學和幅度的顯著差異，而後者是藥物藥代動力學的量度。將劑量增加大約十倍會加快細菌的吸收速度，幫助重組微生物組並導致產生與微生物相關的代謝產物，這些代謝產物對難辨梭菌的生存或發芽有重要影響。臨床二期結果表明，復發感染的50％出現在在感染開始後的一到兩週內。因此，需要雞尾酒必須在病原菌發病的視窗期內迅速發揮其抑制作用。

值得注意的是，Seres還更改了用於鑑定參與者是否被艱難梭菌所感染的測試。透過檢測病原菌所產生的毒素對基於酶聯免疫反應（ELISA）的PCR診斷方法進行替代，從而可以檢測出活動性感染而非單純的定殖。僅針對這種活動性感染，可以最大程度地將藥物的作用與常用化學藥劑區分開。

除Seres公司之外，也有其他公司進行微生物雞尾酒相關產品及臨床試驗。Finch公司正在開發CP101，CP101是一種基於糞便轉移的治療方法，用於儲存的凍幹膠囊中，以防止難辨梭狀芽孢桿菌的復發感染。在2期研究中，CP101在8周時顯示出比安慰劑高74.5％的持續緩解率。Finch正在準備進行CP101的大型驗證性3期試驗。另外兩家公司，Rebiotix和Vedanta Biosciences，正在尋求基於微生物的藥物來阻止難辨梭菌感染的復發，並且都處於後期開發階段。Rebiotix正在對其灌腸形式的商業化FMT進行關鍵的3期研究。Vedanta Biosciences預計將讀出VE303的2期試驗，該試驗與其他三種候選藥物不同，它是由八種培養的克隆共生細菌菌株組成的明確的聯盟。

2.抑制難辨梭狀芽孢桿菌的微生物雞尾酒產品SER-109可能作用機制

當然，病原C. diff的特性也是該治療成功的原因所在。C.diff的危害主要是由於長期使用強抗生素治療後，菌群的失衡所引起。與FMT一樣，該微生物雞尾酒的機制在於移植細菌可以恢復微生物區系，並因此可對艱難梭菌產生抑制作用。除C. diff之外，這種複合菌群對其他疾病的治療將更具挑戰性，因為其他疾病的病理程式會被更加複雜的多因素所影響。

菌群狀況與疾病調節之間的聯絡確實存在。細菌可能會將膽汁酸從肝臟泵入腸道，然後將其轉化為繼發性膽汁酸。這些伯膽汁酸與仲膽汁酸的比例很重要：前者過多而後者不夠，就會促進艱難梭菌的繁衍。C.diff它還會產生毒素，穿透屏障，而其他腸道微生物分解纖維形成的短鏈脂肪酸可以幫助屏障再次密封。有學者稱，所有這些機制對微生物群落的最終影響不僅僅在於與艱難梭菌作鬥爭。它還有助於重新抑制C.diff有益細菌群落。

3.微生物雞尾酒產品在人類疾病治療中的應用

諸如結腸炎和感染之類的炎性疾病下一步將進入該領域。一種微生物雞尾酒MaaT013在臨床可預防骨髓移植後的移植物排異反應。Finch公司的FIN-211可能會在明年進行自閉症譜系障礙（ASD）相關疾病的使用。FMT仍然是一種具有價值的研究工具，它可以幫助瞭解擴充套件基於微生物的藥物領域有哪些。生物技術公司和學術機構正在合作致力於該問題的相關研究。Vedanta正在與荷蘭萊頓大學醫學中心合作，研究使用連續FMT治療非酒精性脂肪性肝病的方法。Second Genome正在積極開發一種基於微生物的方法來治療ASD。Seres公司沒有對SER-109進行定價，但根據目前的治療費用（包括住院費用），Cowen高階研究分析師Joseph Thome將其定價在20,000美元以上。

糞菌移植對於人類疾病的治療方法具有較為突出的貢獻，然而其本身存在的安全風險以及無法工廠化生產等弊端，使得將其微生物進行微生物複合菌群的構建，不僅能達到糞菌移植的治療效果，還將有效規避安全性及規模化生產等亟待解決的問題。