撰文 | 胡小話
由於玉米糖漿等食品新增劑的廣泛使用，在過去的200年間，人類對於果糖的攝入量增長超過100倍。果糖是諸多代謝性疾病2型糖尿病，肥胖等發生生的“重要推手”。此外，果糖攝入增加也被發現與很多腫瘤的發生發展密切關聯， 比如說胰腺癌細胞可以利用果糖作為替代的碳源進行增殖和轉移【1】。最近，有研究人員發現急性髓性白血病（AML）患者骨髓中果糖的濃度也是異常升高的【2】，但是果糖濃度的改變與AML之間的聯絡卻並不清楚。
2020年12月22日，來自斯隆-凱瑟琳癌症研究中心的Kayvan R. Keshari研究團隊在Cell Metabolism上發表了題為High Fructose Drives the Serine Synthesis Pathway in Acute Myeloid Leukemic Cells的研究文章，揭示了果糖透過上調絲氨酸合成代謝來驅動AML發生發展的分子機制。
首先，為了探究果糖代謝與白血病發生之間的聯絡，作者選取了四種AML細胞系分別用高葡萄糖和高果糖的培養基進行培養。儘管在兩種培養基中細胞的生長速度並沒有很大的差異，但是其中兩種細胞（MOLM13和K562）的果糖消耗量要明顯少於葡萄糖，並且伴隨著lactate生成的減少。為了搞清楚果糖在這兩種細胞中的代謝去路, 作者分別用 13C 標記的葡萄糖和果糖進行示蹤分析，他們發現在 [2-13C]果糖培養條件下，細胞中被標記的glycine和serine的水平要顯著高於[2-13C]葡萄糖處理。這說明不同AML細胞之間果糖代謝具有差異，並且有一類AML細胞會更傾向於使fructose進入絲氨酸合成通路（Serine synthesis pathway, SSP）。值得一提的是，儘管大量的研究報道果糖的代謝主要依賴於KHK【3】，但是作者卻發現AML細胞主要是透過HK2來代謝果糖。
為了找到不同AML細胞果糖代謝差異的原因，作者檢測了不同細胞系中果糖吸收、代謝相關的酶的表達量，他們發現果糖轉運蛋白——GLUT5在不同組細胞之間具有非常大的差異，並且GLUT5低表達的AML細胞在高果糖的培養條件下會更傾向於使果糖進入SSP通路。而從AML患者體內分離出的腫瘤細胞其GLUT5也是低表達的，並且與體外培養的GLUT5低表達的細胞系呈現出同樣的代謝方式。有意思的是，作者發現正常的造血幹細胞/祖細胞則並不具備這種代謝特徵，這說明依賴果糖去上調SSP途徑可能是腫瘤細胞所特有的代謝方式。
以上的結果提示GLUT5低表達的AML細胞在高果糖的培養條件下似乎更依賴SSP來維持生長。為了搞清楚其中的具體分子機制，作者首先考察了3-PG下游代謝酶的表達量以及酶活，但是並沒有看到明顯差異，但是作者注意到細胞中NAD+/NADH的比例在高果糖的培養條件下顯著升高，有意思的是，PHGDH催化3-PG生成3-phosphohydropyruvate 需要NAD+作為輔因子來參與【4】。透過進一步的實驗，作者得出了結論：在高果糖的培養條件下，NAD+/NADH比例的上升是驅動果糖進入SSP途徑的“幕後推手”。
接下來要回答的問題是：腫瘤為什麼要採取這樣一種代謝方式？之前的研究表明腫瘤細胞上調SSP途徑可能會獲得以下三種收益：第一，產生更多的NADH來抵禦氧化壓力；第二，為核苷酸的合成提供原料；第三，產生α-KG來補給TCA迴圈。最終，作者透過實驗排除了前面兩種可能性。
最後，作者將細胞內觀察到的實驗現象在小鼠體內進行了驗證。為了模擬白血病人高果糖（超過1mM【2】）的骨髓微環境，作者給小鼠腹腔注射果糖 (4g/kg) 來升高骨髓中果糖的濃度(6.72±1.76mM)。利用骨髓中高果糖低葡萄糖的模型小鼠，作者發現敲低PHGDH或者用PHGDH抑制劑處理均能有效抑制小鼠體內移植瘤的生長，此外，PDX模型也同樣驗證了這一實驗結論。
綜上，該研究團隊的工作揭示了果糖促進白血病發生的分子機制，從而解開了骨髓微環境中果糖水平異常升高的謎團。簡而言之，白血病細胞可以攝取骨髓微環境中的果糖作為碳源，並透過代謝重程式設計來上調絲氨酸合成途徑來產生大量的α-KG補充TCA迴圈，以此來適應低葡萄糖、低glutamine的微環境。儘管腫瘤細胞具有如此強大的代謝可塑性，但作者同時也指出：介導這一代謝重程式設計的關鍵酶——PHGDH，或許可以作為一個新的藥物靶點用於白血病的治療。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.12.005
製版人：十一
參考文獻
1. Liu, H., Huang, D., McArthur, D.L., Boros, L.G., Nissen, N., and Heaney, A.P. (2010). Fructose induces transketolase flux to promote pancreatic cancer growth. Cancer Res. 70, 6368–6376.
2. Chen, W.L., Wang, Y.Y., Zhao, A., Xia, L., Xie, G., Su, M., Zhao, L., Liu, J., Qu, C., Wei, R., et al. (2016). Enhanced fructose utilization mediated by SLC2A5 is a unique metabolic feature of acute myeloid leukemia with therapeutic potential. Cancer Cell 30, 779–791.
3. Diggle, C.P., Shires, M., Leitch, D., Brooke, D., Carr, I.M., Markham, A.F., Hayward, B.E., Asipu, A., and Bonthron, D.T. (2009). Ketohexokinase: expression and localization of the principal fructose-metabolizing enzyme. J. Histochem. Cytochem. 57, 763–774.
4. Diehl, F.F., Lewis, C.A., Fiske, B.P., and Vander Heiden, M.G. (2019). Cellular redox state constrains serine synthesis and nucleotide production to impact cell proliferation. Nat Metab 1, 861–867.