撰文 | 章臺柳
2020年12月14日，Cancer Cell的第6期38捲髮表了6篇研究類文章、1篇綜述文章並對近期發表的熱點文章進行解讀。其中研究類文章涉入RCC的分子亞群、腫瘤基質細胞的基因組變異、“蛋白質-藥物”圖譜、PFA室管膜瘤、乳腺癌腦轉移和BH3拮抗劑的耐藥性，而綜述文章主要涉及胰腺導管癌的免疫治療策略。
1
2020年11月05日，紀念斯隆凱瑟琳癌症中心的Robert J. Motzer和Genentech公司的Mahrukh A. Huseni發表文章Molecular Subsets in Renal Cancer Determine Outcome to Checkpoint and Angiogenesis Blockade，對823例晚期腎細胞癌（RCC）患者腫瘤的多組學綜合評估鑑定出與血管生成阻斷或檢查點抑制劑的臨床預後差異相關的分子亞群。轉錄組學分析揭示出7個在血管生成、免疫、細胞週期、代謝和基質等過程中不同的分子亞群。在血管生成較高的亞群中，Sunitinib和SAtezolizumab + Bevacizumab有效；atezolizumab + bevacizumab提高高T效應和/或細胞週期轉錄的腫瘤的臨床效益；PBRM1和KDM5C的體細胞突變與高血管生成、AMPK/脂肪酸氧化基因表達有關，而CDKN2A/B和TP53變異和細胞週期和合成代謝的增加有關；肉瘤樣腫瘤表現出較低的PBRM1突變率和血管生成標誌物、頻繁的CDKN2A/B變異和PD-L1表達增加，這或能解釋相比於單獨使用抗血管生成藥物，檢查點阻斷對肉瘤樣腫瘤的臨床效果更好。這些發現可對患者進行分子分層，為腎細胞癌和其他適應症方面開發個性化治療方法提供參考。
德州大學西南醫學中心的James Brugarolas和Payal Kapur發表了對本文的解讀文章，The Evolution of Angiogenic and Inflamed Tumors: The Renal Cancer Paradigm。
2
2020年10月22日，北京大學的Fuchou Tang和Wei Fu合作發表文章Single-Cell Multiomics Sequencing Reveals Prevalent Genomic Alterations in Tumor Stromal Cells of Human Colorectal Cancer，對12例微衛星穩定的結直腸癌（CRC）患者和6例無癌的老年人進行單細胞多組分測序。發現，體細胞複製數改變（SCNAs）普遍存在於腫瘤微環境（TME）和正常組織的免疫細胞、成纖維細胞和內皮細胞中。腫瘤中含有SCNAs的成纖維細胞比例（11.1-47.7%）遠高於鄰近正常組織（1.1-10.6%）的比例，7號染色體的增加在TME中強烈富集，表明克隆性擴張。此外，BGN、RCN3、TAGLN、MYL9和TPM2這5個基因被認為是大腸癌預後較差的成纖維細胞特異性生物標誌物。
德州大學MD安德森癌症中心的Raghu Kalluri發表了對本文的解讀文章，Stromal Cells Exhibit Prevalent Genetic Aberrations in Colorectal Cancer。
3
2020年11月05日，俄勒岡州健康與科學大學的Gordon B. Mills和MD安德森癌症中心的Han Liang合作發表文章Large-Scale Characterization of Drug Responses of Clinically Relevant Proteins in Cancer Cell Lines，在超過12000個癌細胞系樣本中，利用反相蛋白質陣列生成其對約170種藥物的表達圖譜（含約210個臨床相關蛋白）。整合受干擾的蛋白質反應訊號能提供對耐藥性機制的見解，增加了對藥物敏感性的預測能力，有助於識別有效的藥物組合。建立了一個“蛋白質-藥物”系統性地圖，開發了一個使用者友好的資料門戶可供研究人員使用。
4
2020年11月12日，復旦大學附屬兒科醫院的Hao Li、耶魯大學醫學院的Dianqing Wu和中科院的Lin Li合作發表文章Elevated CXorf67 Expression in PFA Ependymomas Suppresses DNA Repair and Sensitizes to PARP Inhibitors，室管膜瘤是兒童第三大常見腫瘤，PFA亞型是最具侵襲性的亞型，室管膜瘤一般對化療不敏感，缺乏有效的治療方法。研究發現PFA室管膜瘤中常見CXorf67表達升高，抑制同源重組（HR）介導的DNA修復。機制上，CXorf67與PALB2相互作用，抑制PALB2-BRCA2互作，從而抑制HR修復。高表達CXorf67的腫瘤細胞對PARP抑制劑的敏感性增加，尤其是聯合放療時。因此，研究揭示了CXorf67在HR修復中的作用，並提示PARP抑制劑聯合放療可能時PFA室管膜瘤的有效治療選擇。
5
2020年10月29日，芝加哥大學的Chuan He和MD安德森癌症中心的Suyun Huang合作發表文章YTHDF3 Induces the Translation of m6A-Enriched Gene Transcripts to Promote Breast Cancer Brain Metastasis，發現m6A讀取蛋白YTHDF3的過表達與乳腺癌患者腦轉移具有臨床相關性。YTHDF3促進癌細胞與腦內皮細胞、星形膠質細胞的相互作用，促進血腦屏障外滲、血管生成和過度生長。機制上，YTHDF3增強了m6A富集的轉錄本ST6GALNAC5、GJA1和EGFR的翻譯，這些都與腦轉移具有相關性。此外，腦轉移瘤中YTHDF3的過表達可歸因於基因複製數的增加，以及透過結合自身5‘ UTR的m6A殘基，YTHDF3進行加帽非依賴性翻譯的自我調控。
6
2020年11月19日，哈佛大學醫學院的Anthony Letai發表文章Reduced Mitochondrial Apoptotic Priming Drives Resistance to BH3 Mimetics in Acute Myeloid Leukemia，對BH3類BCL-2和MCL-1拮抗劑的獲得性耐藥是一個重要的臨床問題。利用急性髓性白血病（AML）患者衍生異種移植物（PDX）對BCL-2（venetoclax）和MCL-1（S63845）拮抗劑具有獲得性耐藥的模型，對耐藥的共同原理和克服耐藥進行研究。對急性髓系淋巴瘤的病人來源移植物和臨床樣本的研究，發現BH3類模擬耐藥的的特徵是線粒體凋亡啟動的降低，這是由於BCL-2家組蛋白的改變，而不是白血病基因的獲得性突變。抑制BCL-2驅動促凋亡蛋白和MCL-1的分離，反之亦然，這或解釋了體內聯合BCL-2和MCL-1拮抗劑同時使用比順序使用更有效。此外，FLT-3抑制劑和SMAC模擬物等藥物在BH3模擬耐藥性骨髓母細胞中持續有效。
哥本哈根大學的Krister Wennerberg發表了對本文的解讀文章，Mitochondria in Their Prime Drive Venetoclax Response in Acute Myeloid Leukemia。
7
同時，本期Cancer Cell推出了1篇綜述，並對近期發表的3篇文章發表觀點性解讀。賓夕法尼亞大學的Robert H. Vonderheide和Mark H. O'Hara對胰腺導管癌目前的免疫治療策略進行了綜述，主要涉及鑑定抗原特異性、增強T細胞效應器功能和中和腫瘤微環境的免疫抑制元素等，希望將這些元素合理地組合起來可解開PDA和其他腫瘤的免疫抵抗，Challenges and Opportunities for Pancreatic Cancer Immunotherapy。近期發表在Nature Medicine的文章顯示，在BRAFV600突變型黑色素瘤患者中，連續給藥BRAF/MEK抑制劑比間斷給藥產生更好的無進展生存率，澳大利亞麥考瑞大學的Helen Rizos對此進行解讀， Dosing of BRAK and MEK Inhibitors in Melanoma: No Point in Taking a Break。近期發表在Nature和Nature Communications的兩篇文章同時確定出急性髓系淋巴癌是一種高度動態的寡克隆性疾病，並且疾病進展和治療過程的克隆進化具有直線和分支兩種軌跡，突變事件具有較為明確的順序。荷蘭格羅寧根大學的Jan Jacob Schuringa和英國的伯明翰大學的Constanze Bonifer對此進行解讀，Dissecting Clonal Heterogeneity in AML。近期發表在NEJM上的文章，報道了KRAS靶向治療的I期試驗結果，西班牙的Josep Tabernero進行解讀，The Effective Targeting of KRASG12C Elusiveness 。