近日，一項刊登在國際雜誌Molecular Cell上題為“The Oncogenic Helicase ALC1 Regulates PARP Inhibitor Potency by Trapping PARP2 at DNA Breaks”的研究報告中，來自德國慕尼黑大學等機構的科學家們透過研究成功誘導了癌細胞發生死亡。
文章中，研究人員識別出了對細胞DNA修復非常必要的酶類，當癌細胞中積累DNA損傷時，該酶類的缺失或會導致細胞發生死亡，對這種靶向蛋白的化學修飾或有望提供一種策略來幫助治療特殊型別的癌症。
與大多數西方國家一樣，在德國，癌症是僅次於心血管疾病的人群最常見的死因，儘管“癌症”一詞涵蓋了多種疾病，其病程和發病頻率有很大的不同，但所有的癌症綜合徵都有一個共同的特點，與正常癌細胞不同，癌細胞往往會以一種不受控制的方式進行增殖。
調節細胞生長和分裂的能力的缺失往往與DNA的有害突變有關，DNA是一種能決定機體細胞中分子組成進而決定其功能的遺傳物質。能夠誘發突變的製劑包括紫外線、X射線和γ射線、以及特殊的化學物質、毒素和活性氧自由基等。
此外，遺傳性的突變也會促進癌症的發生，由於誘變劑無處不在，而且突變經常會在DNA複製過程中發生，因此細胞已經進化出了多種能修復損傷DNA的多種機制。根據病變的大小和性質，細胞會啟用對DNA損傷的不同反應。修復酶類也能夠糾正細胞中DNA所發生的小規模缺陷，而累積性和不可逆的病變則會引發細胞凋亡的發生。
介導DNA修復的機制對細胞生存至關重要，然而，由於腫瘤細胞的分裂速度要比其它型別的細胞快，因此能啟用DNA損傷的製劑通常就能用作治療性的製劑；這種方法能夠選擇性地消除已經遭受相當程度DNA損傷的癌細胞。在這種特殊的情況下，功能性的DNA修復系統或許就成為了一種阻礙而不是幫助了，這或許就能夠解釋為何科學家們長期以來一直在尋找修復通路網路中的薄弱點，從而作為治療癌症的藥物靶點。
刺激癌細胞進行自殺
其中一個靶點是一類稱之為PARPs的酶類，其中18種酶類已經在人類機體中被發現，PARP1和PARP2是DNA修復酶，研究人員對其作用模式已經研究了50年，特別是從2005年以來，PARPs作為癌症背景下的潛在藥物靶點得到了深入研究。PARP抑制劑在治療乳腺癌和卵巢癌上特別有用。在很多情況下，這些癌症缺乏BRCA1和BRCA2基因，這兩種基因所編碼的蛋白主要參與了DNA單鏈斷裂的修復過程中，這些基因的缺失會失活特殊的通路，從而就破事腫瘤細胞利用一種可替換的機制，而PARP酶就是其中的關鍵組分，這種對PARP的依賴性使得其對影響這些酶類功能藥物變得非常易感。
儘管PARP抑制劑在臨床上比較有效，但其並非沒有副作用，部分原因是因為其干擾了PARP酶類的功能（除了DNA修復外），因此，其似乎並不適合用於所有患者。
癌症療法的新型靶點
Ladurner說道，PARP1和PARP2的作用就像一個小喇叭，一旦其與受損的DNA結合，其就會發出強烈的DNA損傷訊號來促進修復反應的發生，其並不直接參與DNA修復功能的執行。這或許就是另外一種名為ALC1酶發揮作用的地方了，因為ALC1能特異性地對PARPs發出的訊號產生反應。為了確定ALC1的精確功能，研究人員使用遺傳方法開發出了缺少功能性ALC1蛋白的細胞，對這些細胞進行深入分析後，研究者發現，缺失ALC1後，PARP酶依舊能與DNA的損傷位點結合。
研究者指出，有意思的是，這種“誘捕”效果與PARP1和PARP2的抑制劑所產生的效果相當，但目前PARP抑制劑被用來阻斷PARPs所產生的訊號，而ALC1的失活則會促進DNA修復機器本身失活，這種新方法能夠提供一種更直接的方法來抑制這種修復通路，並且會誘發腫瘤細胞死亡，同時還並不干擾其它PARPs的功能，的確，ALC1功能的缺失會增強PARP1和PARP2抑制劑的作用效果。
最後研究者Ladurner說道，我們希望後期能透過更為深入的研究將實驗室的研究結果轉化成為新的療法，目前我們的研究團隊已經識別出了候選藥物來抑制腫瘤中諸如ALC1等靶點，後期有望在人類機體中開展相關臨床試驗。
參考資料：
【1】Charlotte Blessing，Imke Karlijn Mandemaker，Claudia Gonzalez-Leal， et al. The Oncogenic Helicase ALC1 Regulates PARP Inhibitor Potency by Trapping PARP2 at DNA Breaks，Molecular Cell (2020). DOI：10.1016/j.molcel.2020.10.009
【2】Coaxing cancer cells to commit suicide
https://medicalxpress.com/news/2020-12-coaxing-cancer-cells-commit-suicide.html
by Ludwig Maximilian University of Munich