全球乙肝病毒研究受阻，其中一個重要原因是，缺乏強有力的感染模型系統，來支援生產性乙肝病毒感染與精確模擬病毒與宿主的相互作用。經過較長時間，我國北京李文輝團隊才發現人牛磺膽酸鈉協同轉運多肽受體（NTCP）是人們長期追求的HBV受體。

乙肝潛在新藥方向，增強誘導先天反應，急需1種新體外模型

這項發現得到證實，並和肝細胞膜特有的NTCP顯著誘導與HepaRG細胞分化時的表達一致。早期研究表明，原代人類肝細胞支援HBV感染，儘管即便在細胞培養基中新增二甲基亞碸或聚乙二醇，感染通常也不穩定。另外，原代人肝細胞從體外微環境中，分離出來後，很快就會失去其肝臟表型。在這些體外HBV感染模型中發現了一些缺點。

比如，今年3月5日科學家在科學雜誌《Viruses》介紹的，以HepaRG細胞為例，用HepaRG細胞評估遺傳背景對HBV感染的影響是不可能的。科學家包括Fayed Attia Koutb Megahed、Xiaoling Zhou、Pinnan Sun，來自我國廣東大學傳染病與分子病理學研究中心等，並總結了不同的體外HBV細胞模型，它們的HBV感染效率、先天免疫途徑、優勢和侷限性（見下圖：來自Viruses）。

簡單來講，研究人員從實驗中獲得的證據強調了，先天免疫在早期控制乙肝病毒傳播中的重要性。但是，全球科學家對乙肝病毒是如何成功地逃避先天性免疫識別，還沒有完全闡明。最近幾年，各種新模型發展，比如肝細胞、幹細胞源性肝細胞、類肝器官等，都有助於闡明HBV和宿主天然免疫的相互作用。

乙肝新藥開發的基礎

科學家已經瞭解，先天免疫在抗病毒反應中的核心作用，透過增強HBV誘導的先天免疫，可能成為HBV治療提供基礎性見解。負責本研究人員還介紹，我們相信透過使用這些新模型，可以更好地理解HBV和宿主的相互作用，最終形成有效的乙肝治療策略（觀點來自：Viruses）。什麼是先天免疫系統？其實，前期已有科普，它是機體抵抗HBV感染的第一道防線，也在抗HBV中起重要作用。

由於乙肝病毒感染後，只在宿主細胞中觸發了比較少的固有反應，並從先天免疫系統進化出逃避策略。HBV蛋白質，包括HBx、HBV聚合酶、HBs、HBc和HBe、阻斷TLRs、Jak Stat途徑（I/III型IFN反應）、TBK1/IKKε（IRF-3/NF-κB途徑的效應激酶）和細胞因子。目前來看，乙肝病毒感染影響著全球3.5億人，HBV也是導致肝硬化、肝癌的重要原因。

有越來越多證據說明，HBV和肝細胞的固有免疫相互作用，從而抑制先天免疫。正如上面提到的，科學家對HBV如何逃避肝細胞固有免疫監測，以及肝細胞天然免疫能否有效地對抗HBV，目前都尚不清楚。透過深入探索，瞭解HBV和宿主的相互作用，對於開發出治療慢性乙肝病毒感染新藥具有重要意義。

目前 該方向最迫切需要什麼？

需要1種新的體外HBV感染模型。hESCs和hiPSCs分化而成的人肝細胞樣細胞，在體外模擬藥物代謝和病原體感染方面都具有潛力。比如，hESCs和hiPSCs的無限增殖潛力，從這些幹細胞分化出來的，人肝細胞樣細胞可以穩定供應。另外，基因組編輯技術，使hESCs和hiPSCs的基因敲除和基因替換成為可能。