DNA甲基化（DNA methylation）為DNA化學修飾的一種形式，能夠在不改變DNA序列的前提下，改變遺傳表現。所謂DNA甲基化是指在DNA甲基化轉移酶的作用下，在基因組CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共價鍵結合一個甲基基團。大量研究表明，DNA甲基化能引起染色質結構、DNA構象、DNA穩定性及DNA與蛋白質相互作用方式的改變，從而控制基因表達。

DNA啟動子甲基化對基因的轉錄調控△

“核小體”是染色體的基本結構單位。4種組蛋白，各2個組成一個8聚體，DNA鏈再纏繞上去，就形成了核小體。每個組蛋白肽鏈都有氮端和碳端兩個“尾巴”，這些“尾巴”上的氨基酸可以被加上一些化學基團，即組蛋白修飾（histone modification），它是指在相關酶作用下發生甲基化、乙醯化、磷酸化、腺苷酸化、泛素化、ADP核糖基化等修飾的過程。

組蛋白甲基化是由組蛋白甲基化轉移酶（histonemethyl transferase，HMT）完成的。甲基化的作用位點在賴氨酸（Lys）、精氨酸（Arg）的側鏈N原子上。組蛋白H3的第4、9、27和36位，H4的第20位Lys，H3的第2、l7、26位及H4的第3位Arg都是甲基化的常見位點。研究表明·，組蛋白精氨酸甲基化是一種相對動態的標記，精氨酸甲基化與基因啟用相關，而H3和H4精氨酸的甲基化丟失與基因沉默相關。相反，賴氨酸甲基化似乎是基因表達調控中一種較為穩定的標記。例如，H3第4位的賴氨酸殘基（H3K4）甲基化與基因啟用相關，而第9位和第27位賴氨酸（H3K9、H3K27）甲基化與基因沉默相關。此外，H4K20的甲基化與基因沉默相關，H3K36和H3K79的甲基化與基因啟用有關。但應當注意的是，甲基化個數與基因沉默和啟用的程度相關。

DNA甲基化在控制基因活動和細胞核架構方面有關鍵的作用。透過DNA甲基化和組蛋白介導的染色質重構對基因表達的修飾被認為是最重要的表觀遺傳變化。在真核生物基因沉默中，DNA和H3K9的甲基化在調節基因過程中具有協同作用，並拮抗H3K4的甲基化。兩種甲基化機制之間似乎還存在著聯絡，即DNA的甲基化可能依賴於H3K9的甲基化，但在哺乳動物中，兩種甲基化的關係可能更復雜[2]。啟動子的DNA甲基化對基因的表達有抑制作用, 增強子的DNA甲基化狀態與基因活性呈反比關係, 沉默子則相反呈正相關。轉座子的DNA高度甲基化抑制其轉座活性, 從而維持基因組的穩定性[3]。

在引起基因沉默的過程中，沉默訊號（DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重新裝配）是如何進行的?誰先誰後?這是一個“雞和蛋”的問題，目前仍處於研究階段，還沒有定論。研究發現DNA甲基化和組蛋白乙醯化是一個相互促進、加強的過程，如許多HDAC可以和DNMTl、3a、3b相互作用；而甲基化CpG結合蛋白―2(methylcytosine binding protein―2，MeCP―2)又可以和HDAC相互作用。這種作用方式提示著這兩種方式中任何一種的存在都可以引起另一種修飾方式的起始。

沉默訊號如何進行?它們發生的順序如何?早期的研究多來源於對非哺乳動物生物的研究。Tamaru在鏈孢黴屬(Neurospora)CTaSSa中研究發現，H3K9組蛋白甲基化轉移酶的突變，會引起DNA甲基化的丟失，這暗示著組蛋白甲基化可以起始DNA甲基化。Tariq在Arabidopsis（擬南芥）中也發現，CpNpG甲基化依賴於組蛋白甲基化。以上證據都暗示著，組蛋白甲基化對DNA甲基化有指導作用。

表觀修飾在染色質組織結構中的作用△[1]

然而在哺乳動物細胞中，這種現象還有待於進一步研究。早期研究發現，體外甲基化的CpG片段穩定整合到哺乳動物基因組中以後，可以與含甲基化CpG結合結構域(methylbindingdomain，MBD)蛋白(包括MeCP―1和MeCP―2等)結合，進而可以招募包括HDAC的抑制複合物。進一步研究還發現，人MLH基因的甲基化可以引發特異的組蛋白密碼組合，以保持基因沉默狀態。研究者透過使用DNA甲基化酶抑制劑5―氮雜胞苷(5―Aza)，而不使用組蛋白乙醯化酶抑制劑制滴菌素A(trlcostatmA，TSA)，可以導致組蛋白甲基化修飾方式的缺失。從這些結果可以看出，在哺乳動物中，組蛋白修飾似乎又是DNA甲基化發生以後的事件。但Bachman在哺乳動物中敲除p16基因時發現，染色質修飾並不完全依賴於最初的DNA甲基化。同時，Mutskov和Felsenfeld的結果也支援了這個理論，他們認為組蛋白修飾是ILR2基因沉默的早期事件，啟動子區的甲基化是一個逐步增加的過程，DNA甲基化的建立是為了長期維持基因沉默，而不是起始它。

從以上的結果可以看出，表觀遺傳學過程是複雜的和多層面的，不同的表觀遺傳修飾也可能存在區域或訊號途徑的特異性，有很多未知的東西有待於進一步研究。[4]

另外，在這給大家彙總一個常用的組蛋白修飾標記基因組元件的速查表。

參考資料：

1. Maleszewska M, Kaminska B. Is glioblastoma an epigenetic malignancy?[J]. Cancers, 2013, 5(3): 1120-1139.

2. 李建許, 劉紅林. DNA 甲基化與組蛋白甲基化的關係[J]. 遺傳, 2004, 26(2): 267-270.

3. 王瑞嫻, 徐建紅. 基因組 DNA 甲基化及組蛋白甲基化[J]. 遺傳, 2014, 36(3): 191-199.

4. 易生物：http://www.biodiscover.com/news/industry/26748.html

5. 等等