AbMole精研抑制劑十年，最新的科研動態不斷與您分享。本期與您分享的是：Mcl-1靶向策略可釋放TRAIL在黑色素瘤細胞中的凋亡潛力。

TNF相關凋亡誘導配體（TRAIL）選擇性誘導癌細胞凋亡。對於黑素瘤，由於在腫瘤組織中明顯的TRAIL受體表達，因此TRAIL訊號轉導的靶向表現出很高的吸引力。但是，在黑素瘤細胞中觀察到的TRAIL抗性機制可能會限制其臨床應用。 Bcl-2家族成員是細胞內凋亡途徑的關鍵調節劑。因此，抗凋亡的Bcl-2蛋白髓樣細胞白血病1（Mcl-1）在許多型別的腫瘤中均過表達，並且與黑色素瘤的化療耐藥性相關。在這項研究中，評估了抗凋亡的Bcl-2蛋白（Bcl-2，Bcl-xL，Bcl-w，Mcl-1，Bcl-A1和Bcl-B）在TRAIL抗性中的作用。在TRA敏感（A-375，Mel-HO）和TRAIL耐藥性黑素瘤細胞系（Mel-2a，MeWo）中，小干擾RNA介導的沉默使它們成為靶向。這突出了Mcl-1是克服TRAIL抗性的最有效目標。在這種情況下，研究了靶向Mcl-1的microRNA以及Mcl-選擇性抑制劑S63845的作用。MiR-193b和S63845均可顯著增強TRAIL誘導的凋亡，並降低細胞活力。凋亡誘導是透過caspase-3加工以及Bax和Bak啟用介導的，表明內在凋亡通路的關鍵參與。這些資料可能表明在黑色素瘤治療中，Mcl-1靶向的相關性也很高。此外，資料可能建議考慮使用抑癌藥miR-193b作為對抗黑色素瘤TRAIL耐藥性的策略。

FIGURE 5 Use of miRNAs and S63845 to overcome TRAIL resistance. 骨髓細胞白血病1（MCL1）抑制劑S63845被用於細胞培養。

結果表明，透過新型BH3模擬物和特異性Mcl-1拮抗劑S63845，在TRAIL耐藥細胞系MeWo中進一步研究了Mcl-1在TRAIL耐藥中的作用。單獨使用時，S63845導致15％的細胞凋亡誘導，而存活細胞減少至60％。 促凋亡的Bcl-2蛋白Bax和Bak被S63845強烈啟用（44％）。

鳴謝：Zina Sarif, et al. Mol Carcinog. 2020 Nov;59(11):1256-1268.