撰文｜王聰
昨日，荷蘭UniQure公司在其AAV基因治療B型血友病的臨床試驗中，發現有患者出現了肝臟腫瘤，目前FDA已經暫停該臨床試驗，UniQure公司將進一步調查是否是AAV病毒本身導致的患者癌症。
近年來，基因治療領域取得了重大的突破，2017年底，著名基因治療公司Spark Therapeutics開發的基於腺相關病毒（AAV）的Luxturna療法獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准上市，成為首款在美國獲批的“體內給藥型”基因療法，開創了基因療法的新篇章，也讓沉寂多年的基因治療再次回到風口。
然而，就在昨天，荷蘭UniQure公司釋出宣告，在其AAV基因治療B型血友病的臨床試驗中，有患者出現肝臟腫瘤，UniQure公司表示將進一步調查是否是AAV病毒本身導致的患者癌症，目前FDA已經暫停該公司的三項血友病臨床試驗。
此訊息一出，UniQure公司股價應聲暴跌，其他從事AAV基因治療的公司的股價也受此影響而大跌。
此前，UniQure公司開發的AAV基因治療B型血友病的基因療法是基因治療領域的最新成功案例之一，54名B型血友病患者接受治療6個月後，已有52名患者不再需要注射凝血IX因子治療。
肝癌與AAV有關嗎？雖然患者在接受AAV基因治療後，出現了肝癌症狀，但並不能確定是AAV病毒導致的肝癌發生。
uniQure公司指出，該患者年齡較大，並且之前患有肝病，這增加了患癌症的風險。該患者在25年前感染了乙肝和丙肝。這些病毒的慢性感染與80％的肝細胞癌病例有關，而該患者正是患上了肝細胞癌。
但是，FDA仍對此高度關注，因為近20年來，科學界對AVV基因療法安全性的懷疑從未停止。先前已有研究發現：在新生小鼠體內注入高劑量的AAV病毒後，它可以將其遺傳物質整合到動物的DNA中，最終導致肝癌的發生。
在狗身上出現的潛在致癌性更重要的是，2020年11月16日，國際頂尖學術期刊 Nature 子刊 Nature Biotechnology 雜誌發表了一項研究。
該研究對患有A型血友病的狗進行的AAV病毒基因治療試驗，效果明顯，在治療後長達十年的觀測，研究團隊發現AAV病毒攜帶的治療性基因片段有些被整合到了狗的染色體上控制生長的基因附近，有誘發癌症的可能性。
這項研究提示了需要對AAV基因治療的潛在遺傳毒性進行長期監測。
對於UniQure公司的這一情況，需要對該患者的腫瘤組織取樣活檢，確定腫瘤細胞是否由完全相同的細胞或克隆組成，以及細胞靠近生長和癌基因的位置是否存在AAV病毒DNA的整合，如果所有腫瘤細胞相同的位置發現有AAV病毒DNA整合，才能說明是AAV導致的患者癌症。
UniQure公司預計需要花費幾個月時間完成這些檢測。
如果AAV病毒真的與癌症發生有關，這將會引起對使用高劑量AAV進行基因治療的擔憂，特別是對於已經患有肝損傷的老年患者。
腺相關病毒——AAV腺相關病毒（adeno-associated virus，AAV）是目前發現的一類結構最簡單的單鏈DNA缺陷型病毒。而重組腺相關病毒載體（rAAV）源於非致病的野生型腺相關病毒，具有安全性好、宿主細胞範圍廣和在體內表達時間長等特點，目前的科學界共識是AAV不會導致任何人類疾病，因此成為目前最有前景的基因治療載體。
目前全世界已有數百項使用重組AAV載體的基因治療臨床試驗，也已有兩項AAV療法被FDA批准上市，AAV這個被認為是最有前景的基因治療載體風光無限，高歌猛進。
前車之鑑1999年，患有嚴重遺傳病鳥氨酸轉氨甲醯酶缺乏症的18歲少年Jesse Gelsinger，在接受賓夕法尼亞大學人類基因治療研究所所長Jim Wilson教授主導的腺病毒基因治療臨床試驗後，發生嚴重免疫反應後死亡，成為第一個因基因治療而死的人。
此後，美國FDA開始調查並嚴格稽核基因治療臨床試驗，當時基因治療明星載體腺病毒也因此逐漸沒落，整個基因治療領域也因此開始了長達20年的沉寂。
Jesse Gelsinger（圖左），Jim Wilson教授（圖右）
經過近20年的沉寂，以更安全的AAV病毒載體為代表的基因治療重新崛起。在基礎科研、臨床試驗，以及商業化上均取得了非常大的成功。
這篇 Nature Biotechnology 論文，以及UniQure公司臨床試驗這一問題，提醒了我們，之前認為非常安全的AAV病毒可能存在潛在致癌性，需要對AAV基因治療的潛在遺傳毒性進行長期監測。
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41587-020-0741-7
https://www.sciencemag.org/news/2020/12/liver-tumor-gene-therapy-recipient-raises-concerns-about-virus-widely-used-treatment