【美國《尤里卡警報》新聞網站12月21日文章】題：乳腺癌研究揭示巨噬細胞可能會以怎樣的方式弱化治療。

丹娜法伯/佈列根和婦女癌症中心在《自然癌症》發表的研究表明，巨噬細胞介導的免疫抑制是PARP（聚ADP核糖聚合酶）抑制治療的薄弱環節，研究小組正在研究如何提高對PARP抑制劑反應。

乳腺癌是美國第二大常見癌症，可由許多細胞失調引起，如DNA修復乳腺癌基因BRCA的缺陷，通常用聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑治療BRCA相關的乳腺癌，最近，臨床試驗研究了PARP抑制劑療法與免疫療法的聯合療效，根據臨床前資料，預計該組合將募集並激活可以殺死腫瘤細胞的免疫T細胞。儘管出於對這種組合的興趣，但研究人員已經在尋找使乳腺癌患者從PARP抑制劑和檢查點抑制劑中獲得更多收益的方法。

Brigham乳腺外科的資深作者和成員、Dana Farber乳腺腫瘤免疫實驗室的主任Jennifer Guerriero博士說，我們研究的驅動力是如何克服PARP抑制劑的耐藥性，從而使這種治療成為一種成功的療法？研究結果表明，腫瘤微環境中有某種東西限制了T細胞被啟用的能力，另外我們還發現巨噬細胞在PARP抑制劑治療後變得高度抑制。

在少數轉移性乳腺癌患者中，PARP抑制劑和檢查點抑制劑的聯合治療初步顯示出有效性。最近，由DFCI研究人員領導的一項全國性的術前試驗已經開始，並將對PARP抑制劑敏感的基因突變患者進行這種靶向聯合治療。

與BRCA蛋白類似，PARP蛋白可修復受損的DNA；在腫瘤中，抑制DNA修復意味著癌細胞死亡，因此BRCA和PARP修復機制的聯合消除導致癌細胞死亡。PARP抑制劑會募集T細胞，對人體識別癌細胞存在必不可少。

巨噬細胞是另一種與T細胞類似的免疫細胞，被呼叫至傷口起修復作用。在癌症中，巨噬細胞被募集到腫瘤部位，腫瘤部位被視為巨噬細胞的傷口，並進行修復、強化，從而加劇腫瘤狀態。研究小組發現，在PARP抑制治療後，癌細胞組織中有大量的巨噬細胞表達一種存活所必需的CSF-1R受體，因此，他們假設靶向CSF - 1R陽性巨噬細胞（一種特別的抑制性巨噬細胞型別）與PARP抑制相結合可以增強抗腫瘤反應。

CSF-1R陽性巨噬細胞加重了腫瘤的狀態，因此使這些巨噬細胞失活似乎是研究人員的一個重要治療目標。研究小組使用三陰性乳腺癌BRCA缺陷小鼠模型，透過評估T細胞和巨噬細胞對不同療法和聯合療法的反應來鑑定這些抑制性巨噬細胞。

當PARP和CSF-1R聯合治療時，抗腫瘤反應顯著，總生存期顯著增加。此外，PARP抑制劑、CSF-1R抑制劑和SREBP-1（脂代謝的關鍵調節元件）的三重聯合抑制在侵襲性三陰性乳腺癌小鼠模型中能夠完全消除腫瘤。研究人員據此成功推斷出，PARP抑制劑直接啟用巨噬細胞在腫瘤微環境中發揮抑制作用。

雖然乳腺癌組織通常在治療前就有特徵，但在治療開始後對組織進行活檢可以為這些行為體的特徵描述提供更多的細微差別。重要的是，闡明PARP和巨噬細胞的作用機制對開發有效療法和推進臨床轉化至關重要。

Guerriero說，在丹娜法伯/佈列根和婦女癌症中心，我們有機會與我們臨床的同事密切合作，並提出這些非常重要的問題，這些問題對於確定更好的生物標誌物至關重要，因此我們也可以確定哪些患者將對哪些療法作出反應。同時我對PARP抑制劑的使用非常樂觀，它們改變了BRCA缺陷型癌症患者的遊戲規則，且其應用不僅僅侷限於乳腺癌。