2020年即將過去，但這一年，全球慢性乙肝藥物卻呈現加速研發的程序，比如，今年4月份英國牛津大學諾菲爾德醫學系、韋爾康人類遺傳學中心和英國倫敦大學學院免疫和移植研究所感染和免疫科就在《Vaccines》疫苗雜誌，介紹開發出一種抗乙肝治療性疫苗。

乙肝全球創新藥2020，英國科學家研發，含三種全長HBV抗原

或許還有相當讀者，仍然記得牛津大學開發的這種在研乙肝新藥。研究人員介紹，現有方法可以抑制乙肝病毒，但在停止治療後病毒會反彈，因此迫切需要新的治療策略。為了開發一種誘導高強度T細胞攻擊所有主要HBV抗原的治療性乙肝疫苗，我們利用黑猩猩腺病毒（ChAd）和編碼多種HBV抗原的改良痘苗病毒載體，研製了一種新型的HBV疫苗。

研究結果表明，這種治療性乙肝疫苗對所有主要抗原產生了非常高的HBV特異性T細胞反應。在ChAd-prime和MVA-boost疫苗，進一步增強了疫苗誘導的T細胞反應的幅度與廣度。細胞內細胞因子染色顯示，HBV特異性CD8+和CD4+T細胞是多功能的，併產生IFNγ、TNF-α和IL-2的組合。所以，綜合來講，英國牛津大學研究人員已經透過一種主要強化治療性疫苗接種方法，產生了具有誘導高強度T細胞反應的基因佐劑ChAd和MVA載體乙肝疫苗。

這些臨床前研究，提供這種治療性乙肝疫苗在慢性乙肝病毒感染中的新研究鋪平了道路。英國牛津大學研究人員介紹，一個強有力的T細胞反應是清除急性乙肝病毒的必要條件。然而，如果感染持續存在，HBV特異性T細胞會發展出耗盡的表型，並喪失其全部的細胞毒性和增殖功能。治療性乙肝疫苗，是以誘導高數量的功能性乙肝病毒T細胞為目標，也是目前誘導乙肝免疫控制和實現功能性治癒的一種策略，即持續性的乙肝表面抗原丟失。

早期臨床前研究中 該治療性疫苗有哪些優勢？

目前，牛津大學研究人員已經證明，病毒載體黑猩猩腺病毒和改良的安卡拉痘苗（MVA）是產生編碼HCV、瘧疾和HIV抗原高數量、多功能CD4+和CD8+T細胞反應的最有效臨床平臺（觀點來自：Vaccines）。臨床前研究資料顯示，它是安全的，且經濟可擴充套件。黑猩猩腺病毒載體的使用，克服了對人類腺病毒載體前期存在的免疫問題，這可能會限制載體在人類中的效力。

為了產生多種HBV蛋白的廣泛免疫應答，牛津大學研究人員設計了一種新的HBV免疫原，包含三種全長的HBV抗原（precore/core，polymera和preS1/preS2/surface）。臨床前研究表明，這些疫苗可以誘導免疫正常的小鼠產生高數量的多功能T細胞，對抗所有主要的乙肝病毒免疫原，為其在人體臨床試驗中開發提供支援。

這些臨床前研究中，所有的ChAdOx1/ChAdOx2和MVA病毒載體疫苗都在英國牛津大學詹納研究所的病毒載體核心設施（VVCF）中產生。使用T-Rex-293細胞系生產ChAdOx1/ChAdOx2疫苗，並透過氯化銫離心法純化。用DF-1細胞系生產MVA疫苗，並用蔗糖緩衝離心法純化。研究人員介紹，我們描述了一個使用病毒載體黑猩猩腺病毒和改良的安卡拉痘苗（MVA）來編碼所有主要HBV抗原，使用異源的主推進策略的HBV治療疫苗設計開發。

治療性疫苗在慢性乙肝藥物研發領域前景

英國牛津大學並非全球首個開發針對HBV的治療性疫苗，該方向也有藥企或其他科研機構，曾在慢性乙肝患者中進行過試驗，但效果有限。其中一個原因可能是這些疫苗誘導的T細胞反應，尤其是CD8+T細胞，不足以有效地控制HBV。英國牛津大學研究人員於2020年4月14日在《Vaccines》雜誌發表的這項研究顯示：

黑猩猩腺病毒和改良痘苗病毒載體多重HBV抗原的設計，包括增強抗原特異性CD4+和CD8+T細胞反應的若干特徵，從而增加誘導慢性乙肝病毒的功能性治癒機會（觀點來自：牛津大學研究人員）。臨床前研究顯示，資料支援小鼠和人類異源啟動策略後MVA增強T細胞反應保持一致；在免疫原中新增截短鯊魚II類不變鏈（SIi）可增強疫苗誘導T細胞反應大小；

該疫苗免疫原覆蓋編碼核心、聚合酶和表面蛋白的主要HBV區域，而以往開發的疫苗接種後，大多數僅限於保守區或表面蛋白。此外，目前正在開發的這種治療性乙肝疫苗也存在一定侷限性，比如牛津大學研究人員發現，在HHD小鼠中檢測到核心特異性T細胞反應，而在C57BL/6J小鼠中沒有檢測到。所以，為了更好地瞭解這一點，研究人員介紹，我們還需要在小鼠和人體臨床試驗中，進行進一步免疫原性研究。