最近幾十年，過渡金屬催化的不飽和烴的雙官能團化反應取得了巨大的進展，已成為化學領域最重要的反應型別之一，並廣泛應用於有機合成中。儘管如此，在多組分催化的烯烴的雙碳官能團化中，sp3-雜化的碳基團的區域選擇性插入仍然是主要的研究目標。與sp2-雜化的物種相比，脂肪族底物通常具有較弱的反應活性（如不易進行氧化加成），並且易發生不希望的副反應（如烷基單元的β-H消除），因此有關烯烴二烷基化反應的相關報道很少。迄今為止，只有當兩種有機鹵化物的電性或空間位阻存在明顯的區別時，才能實現高的位點選擇性（圖1a）；如果區別不明顯（如兩個伯烷基鹵化物），那麼區域選擇性會大大降低（圖1b），並且伴有副產物。
儘管親電的N-（醯氧基）-鄰苯二甲醯亞胺（穩定且廉價易得）能夠實現脂肪族烯烴的烷基加成，但是具有氧化還原活性的酯9卻僅適用於活化烯烴（如苯乙烯、丙烯酸酯和三氟甲基化烯烴）或1,3-二烯的雙官能團化反應中（圖2a）。在此基礎上，新加坡國立大學的許民瑜教授課題組設想能否讓9在催化迴圈中先與有機鎳物種發生反應生成中間體iii，後者對Ni-配位的烯烴進行遷移插入，然後再與2結合得到最終的產物5（反之亦然）。近日，他們從簡單易得的原料出發，在Ni-催化的作用下，以> 98：2的區域選擇性實現了烯烴的二烷基化反應（圖2b）。該反應不僅條件溫和，還能耐受多種複雜的官能團。與重慶大學藍宇教授課題組合作進行的DFT計算表明反應的區域選擇性源於原位生成的有機鎳物種的正交反應性和化學選擇性。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc.上。
首先，作者對脂肪族烯烴4a與1-碘丁烷2a和N-（醯氧基）鄰苯二甲醯亞胺9a反應的條件進行了最佳化，結果顯示當在NiI2（20 mol％）和Mn（3 equiv）的存在下於DMSO/MeCN中進行反應時，能夠以71％的收率、> 98:2 r.r. 值得到目標產物5a（圖3a），同時伴有痕量的均二烷基化副產物。接著，作者採用DFT方法對反應機理進行了研究，闡述了Ni-催化的烯烴二烷基化反應中兩種親電試劑的正交反應性（圖3b）。在Mn存在下，Ni(II)鹽可被還原為Ni(0)物種，後者可與烯烴4a結合生成Ni(0)配合物v，而N-（醯氧基）鄰苯二甲醯亞胺9b或碘乙烷2b（模板底物）均可作為氧化劑與Ni(0)配合物v反應，也就是說，這兩種親電試劑在Ni氧化步驟中的競爭會影響烯烴二烷基化反應的區域選擇性。為此，作者研究了9b或2b與不同Ni物種反應的三種氧化機理，即內層單電子轉移（ISET）、外層單電子轉移（OSET）和協同氧化加成（COA）。結果表明反應的位點選擇性主要源於N-（醯氧基）-鄰苯二甲醯亞胺9b和碘乙烷2b與不同有機鎳物種（即Ni(0)配合物v和Ni(I)-烷基物種ix-b）的正交反應性。具體而言，Ni(0)絡合物v與9b透過ISET途徑進行反應在能量上相對有利；而Ni(I)-烷基物種ix-b易於與2b透過ISET途徑進行反應（其活化能僅為5.4 kcal/mol）。
如圖4a所示，N-（醯氧基）鄰苯二甲醯亞胺9ag和烷基鹵化物2a可能透過ISET-型自由基過程進行反應，DFT計算結果表明相比於捕獲最初生成的叔自由基，9ag的自由基環化更受青睞（圖4b）。儘管使用（碘甲基）環丙烷2s可以提供預期的產物5bf，但計算表明環丙基甲基自由基中間體的開環速率要比自由基與有機鎳物種締合的速率慢（圖4c）。在此基礎上，作者提出了一個可能的反應機理（圖3d）。首先，Ni(0)物種iv（可能是透過Mn還原Ni(II)預催化劑形成）與底物4a進行配體交換，生成Ni(0)配合物v，後者透過ISET程序選擇性地與N-（醯氧基）鄰苯二甲醯亞胺9發生反應得到Ni(I)-鄰苯二甲醯亞胺中間體vi和羧酸根自由基。該自由基很容易地脫除一分子CO2，提供一個與vi重新結合的烷基自由基，從而得到Ni(II)-烷基中間體vii，然後透過分子內烯烴插入形成中間體viii，後者在Mn還原下可以繼續產生Ni(I)-烷基絡合物ix。此時，ix優先透過另一個ISET途徑與2反應，得到新的Ni(III)-烷基物種xi（透過x），後者透過還原消除得到所需的二烷基化加合物5，隨後進行還原過程和配體交換再生v。
接著，作者考察了反應的底物範圍（圖5）。各種伯烷基取代的氧化還原活性酯都能相容該反應，以34-69％的收率和≥95：5的區域異構體比率提供所需的加合物（5c-5p）。衍生自多功能和生物活性羧酸的N-（醯氧基）鄰苯二甲醯亞胺也能參與該反應，生成所需的目標產物（5q-5r），進一步證實了該方法的官能團耐受性好。此外，α-支鏈烯基醯胺也能以良好的非對映體選擇性得到預期的產物5t-5u，但是當帶有長鏈烷基單元時，產率會有所降低（5o-5p、5s、5v-5w）。值得一提的是，僅需交換G1和G2，該方法便可選擇性地生成一對區域異構體（5v-5w）。同樣地，仲、叔烷基取代的N-（醯氧基）鄰苯二甲醯亞胺也能參與該反應，以高達58％的產率提供單一的區域異構體產物5x-5ag。對於γ,δ-不飽和烯基醯胺而言，也能以35-52％的收率生成相應的加合物5ah-5al，其中β-支鏈烯基醯胺5al的非對映體比例高達20：1，但是1,1-或1,2-二取代的底物則沒有反應性（產物轉化率<5%）。
在最優條件下，作者還考察了烷基碘的底物範圍（圖6）。各種官能化的烷基碘化物（5am-5bb）都能相容該反應，例如對酸不穩定的縮醛（5aq）、炔烴（5ar）、羧酸酯（5at-5au）、Lewis鹼鄰苯二甲醯亞胺（5av）、Brønsted酸苯酚（5aw）、醛（5ay）、環狀烯酸酯（5ba）以及β-內醯胺酶抑制劑舒巴坦（5bb）衍生物。
最後，作者對反應產物進行了衍生化，其中二烷基化產物5bc能以2 mmol規模進行醯胺脫保護，以51%的總收率得到抗生素增強劑的前體10a（圖7a），而先前的方法則需要五步合成。類似地，5bd也能以1 mmol的規模轉化為相應的酯12，後者經Ni-催化的交叉偶聯反應以54%的總收率得到中間體13（用於合成抗菌和抗癌活性化合物）。此外，衍生自二烷基化加合物的N-（醯氧基）鄰苯二甲醯亞胺還能進行脫羧轉化，以81-86％的收率構建了C(sp)-C(sp3)、C(sp2)-C(sp3)和C(sp3)-C(sp3)鍵產物（15a-15c）。
總結
透過利用原位生成的有機鎳物種的反應性和化學選擇性差異，許民瑜教授課題組成功地開發了一種導向Ni-催化的烯烴雙烷基化反應，可在還原條件下有效地將未活化的烯基醯胺與滷代烷烴和脂肪族氧化還原活性酯相結合。這種方法不僅避免了使用敏感的有機金屬試劑，而且克服了長期以來存在的挑戰。此外，該方案還能夠在構建有機分子骨架主鏈的sp3-雜化部分之間構建多個C-C鍵，且產品的衍生化相對容易，從而為其它涉及多種親電試劑的反應奠定了基礎。
Chemoselective Union of Olefins, Organohalides, and Redox-Active Esters Enables Regioselective Alkene Dialkylation
Tao Yang, Yi Jiang, Yixin Luo, Joel Jun Han Lim, Yu Lan, Ming Joo Koh
J. Am. Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c09922
導師介紹
許民瑜
https://www.x-mol.com/university/faculty/47854
藍宇
https://www.x-mol.com/university/faculty/160207