EGFR是非小細胞肺癌中陽性率最高的突變位點之一，也是新藥物與新療法研發最為豐富的靶點之一。2020年，肺癌靶向治療蓬勃發展，EGFR突變型肺癌的治療也迎來了一個新的高峰。

縱觀全年的EGFR突變型肺癌治療發展，我們可以明確地看出三大特點：EGFR突變中的罕見突變亞型正在成為新藥研發的重心；第四代EGFR抑制劑的研發在進行，但更多的重心放在了聯合用藥方案及序貫治療方案上；除了EGFR抑制劑最常用的“搭檔”抗血管生成藥和化療藥以外，免疫藥物也在加入EGFR靶向治療的“戰場”。

針對這幾個方面，基因藥物匯為大家詳細整理了這一年內最新的進展，希望大家可以帶著更多的希望進入全新的2021年。

新藥：罕見突變亞型成為新藥研發重點

在2020年公開最新研究成果的EGFR抑制劑中，有三款新藥展現出了值得重視的潛力。其中兩款藥物靶向的是EGFR突變型中的罕見亞型外顯子20插入突變（EGFR ex20ins），其中一款為雙特異性抗體藥物；另一款藥物靶向外顯子18突變外顯子的抑制劑同樣為雙靶點藥物，曾經在HER2陽性乳腺癌的治療中展現出了不錯的療效。

1、Amivantamab：緩解率41%

Amivantamab（JNJ-6372，JNJ-61186372）為EGFR-MET雙特異性抗體，是2020年最吸引眼球的幾款新藥之一。相信很多患者對於JNJ-6372這個名字並不陌生，JNJ-6372於今年3月獲得了FDA突破性指定，10月在中國進入了突破性治療藥物的批准程式；12月，這款藥物已經向FDA提交了申請，預計將於明年上半年內得到批覆。

根據2020年ASCO上公開的Ⅰ期CHRYSALIS試驗早期資料，JNJ-6372治療的整體緩解率為36%；此外，在曾經接受過鉑類化療的患者中，整體緩解率為41%。

2、Mobocertinib：客觀緩解率43%，疾病控制率86%

2020年4月28日，FDA授予Mobocertinib（TAK-788）突破性治療指定，用於EGFR ex20ins突變型非小細胞肺癌的治療。

根據最新公開的研究結果，Mobocertinib治療EGFR ex20ins突變型非小細胞肺癌，客觀緩解率43%，疾病控制率86%；中位緩解持續時間達到13.9個月，中位無進展生存期7.3個月。

長期以來，EGFR ex20ins突變型患者的治療情況並不理想。響應率最高的培美曲塞類化療，中位無進展生存期也僅有5.5個月；採取響應率較低的化療方案，患者中位無進展生存期僅3個月。今年內公開了臨床資料的兩款新藥，為這部分患者帶來了全新的希望。

3、來那替尼：拓展全新肺癌適應症

來那替尼（Neratinib，Nerlynx）為EGFR/HER2雙靶點藥物，已經獲批用於治療HER2陽性乳腺癌患者。根據Ⅱ期SUMMIT試驗的結果，使用來那替尼治療EGFR ex18突變的轉移性非小細胞肺癌患者，展現出了初步的療效。

結果顯示，在10例病灶可評估的患者中，6例（60%）的患者達到了臨床部分緩解，整體臨床獲益率為80%；患者的中位緩解持續時間為7.5個月，中位無進展生存期9.1個月。

EGFR ex18突變在全部EGFR突變中約佔3%~5%，最常見的型別為G719X和E709X。此類突變型的患者對於第一代EGFr抑制劑的敏感性較差。

來那替尼是一款已經獲批上市的“舊”藥物，於2017年獲批了乳腺癌適應症。作為一款雙靶點藥物，來那替尼的潛力繼續被髮掘，終於在非小細胞肺癌的治療中展現出了一定的潛力。

新組合：聯合與序貫成為未來研究的重心

除了對於比較罕見的突變亞型的研究，針對已有藥物的聯合用藥方案及序貫方案的研究也成為了今年肺癌EGFR抑制劑研究的重點。越來越多的新組合開始走入臨床，除了研究成果最豐富的靶向+化療、靶向+靶向方案以外，靶向+免疫的方案也開始受到了關注。

1、奧希替尼耐藥後的治療：對聯合方案潛力的再一次發掘

奧希替尼（Osimertinib，Tagrisso）是目前臨床上最常用的第三代EGFR抑制劑除了常見的EGFR突變型別，如外顯子18、19、21的突變型等以外，還能夠有效抑制常見的EGFR耐藥突變T790M，顯著延長第一、二代EGFR抑制劑耐藥患者的生存期。

除了耐藥患者，奧希替尼在初治患者中也取得了非常顯著的療效。根據Ⅲ期FLAURA研究的結果，使用奧希替尼作為一線治療方案，在無進展生存和總生存期方面比第一代EGFR抑制劑吉非替尼和厄洛替尼均有顯著改善，能夠將患者發生疾病進展或死亡的風險降低54%。

但同時，在奧希替尼取得廣泛臨床應用之後，第三代EGFR抑制劑耐藥的問題也逐漸凸顯。

針對奧希替尼耐藥後治療方案的臨床試驗很多。在2020年肺癌研討會上，來自紀念斯隆·凱特琳癌症中心的專家Helena A. Yu，針對多項奧希替尼耐藥後的聯合用藥方案臨床試驗，做出了點評。

奧希替尼+抗血管生成藥

Yu博士指出，在新一代EGFR抑制劑尚未問世前，早期研究策略曾考慮向已經耐藥的EGFR抑制劑治療方案中新增一些其他的治療方案，以達到治療的目的，比如EGFR抑制劑聯合化療或VEGF抑制劑（也就是我們常說的抗血管生成抑制劑，相關內容可以參看《攻其必救、斷其糧草！抗血管生成藥的抗癌“兵法”，你看穿了第幾層？》）等。比如在第一代EGFR抑制劑耐藥患者中，早期研究曾經嘗試過厄洛替尼+貝伐單抗的方案。

此後，一項名為RELAY的研究啟動，嘗試了雷莫蘆單抗+厄洛替尼的聯合用藥方案，並取得了成果，患者在無進展生存與總生存期方面均取得了改善。這項研究的結果為厄洛替尼+雷莫蘆單抗的組合獲得FDA的批准提供了依據，成為了患者一線治療的另一種選擇。

Yu博士指出，這些早期研究同樣為如今新一代EGFR耐藥的後續治療方案提供了思路。在目前已經進行或正在籌備的試驗研究中，即將開放招募的ECOG試驗值得重視。參考RELAY試驗的成功，研究者將試驗設計為奧希替尼與奧希替尼+貝伐單抗的療效對比試驗。

奧希替尼+化療藥

除此以外，根據FLAURA試驗及其它試驗的結果，EGFR抑制劑聯合化療的方案同樣能為患者的生存期帶來改善。通常情況下，我們會在患者的二線治療中使用化療，如今的新思路是，將化療新增到EGFR抑制劑治療的方案中。這種方案曾經為第一代EGFR耐藥的患者帶來無進展生存與總生存期的改善，根據這種思路，目前的FLAUR2試驗正在對比奧希替尼與奧希替尼+化療方案的療效。

奧希替尼的其它個性化治療方案

Yu博士提到，針對奧希替尼耐藥後患者還有一項很有潛力的研究，即ORCHARD研究。與其它研究不同，這是一項極具個體化的研究方案。

研究中，所有受試的奧希替尼耐藥患者都會再次接受活檢，並根據活檢結果施與治療。比如，一部分患者耐藥表現為MET擴增，那麼他們會接受奧希替尼+沃利替尼（一種MET抑制劑）的治療方案；一部分患者發生了EGFR C797S突變，那麼他們將得到奧希替尼+吉非替尼的治療；發生了RET融合突變的患者，將得到奧希替尼+塞爾帕替尼（Selpercatinib，RETEVMO，LOXO-292）的治療。

這是一項真正個性化的研究，方案並不複雜，但是能夠針對每位患者各自不同的耐藥機制施與合適的方案。我們非常期待這項研究的結果。

可以肯定地說，這種個性化的治療思路，必將成為未來研究的一大方向。

2、OPAL試驗：奧希替尼+化療挑戰前線治療

OPAL是一項探索奧希替尼+鉑類化療方案治療未經治療的EGFR突變型晚期非小細胞肺癌患者的安全性和有效性試驗。基於NEJ009試驗等其它試驗的結果，研究者認為靶向+化療的方案應用於前線同樣能夠延長患者對於治療的響應時間。

根據目前已經公開的初步研究資料，奧希替尼+順鉑或卡鉑治療展現出了較好的安全性。目前，OPAL試驗還在進行當中，有望在未來公開更多研究資料。

3、現實世界應用結果：“2+3”總生存期獲益近4年

根據一項最新公開的現實世界研究，第三階段的GioTag研究的結果，使用阿法替尼（Afatinib，Gilotrif）+奧希替尼的“2+3”序貫治療方案，可使患者的中位總生存期獲益達到接近4年。作為現實世界應用試驗，這一研究充分考慮了在實際臨床應用的情況下患者對於治療方案的承受能力。

分析結果顯示，“2+3”方案的中位總生存期為47.6個月，預估2年總生存率為85%；目前的資料成熟度僅有35%，還有很大的提升空間。

在129例患者中，中位治療失敗時間為28.4個月；其中阿法替尼的中位治療失敗時間為11.3個月，奧希替尼的中位治療失敗時間為15.0個月，兩階段治療之間的中位間隔時間為22天。

分析不同亞組患者的資料，其中EGFR 19缺失突變型患者的中位治療失敗時間為30.3個月；ECOG評分0~1分的患者中位治療失敗時間為32.7個月；年齡不小於65歲的患者中位治療失敗時間為34.1個月。

年齡小於65歲的患者中位治療失敗時間為28.4個月；ECOG評分2分的患者，中位治療失敗時間也達到了22.6個月。

根據前期釋出的中期研究資料結果，EGFR T790M突變型患者，中位總生存期為41.3個月，2年生存率為80%；EGFR 19缺失突變型患者的中位總生存期為45.7個月，2年生存率為82%。

我們知道，像這樣“接力”使用針對同一靶點的多代藥物的治療方式，在癌症治療中同樣被稱為“序貫”治療方案，是延長患者生存期的有效手段之一，同樣也是最有可能“克服”癌症患者耐藥的治療方案。

從2019年肺癌大會上公開的EGFR突變患者“1+3”序貫治療方案中位總生存期58.0個月，到今年公開的“2+3”序貫治療方案，我們相信未來一定會有更多的患者真正從中受益。

新適應症：奧希替尼繼續拓展適應症，獲批用於輔助治療

作為近期EGFR抑制劑中的“新標杆”、“大熱門”，奧希替尼繼續拓展適應症，獲批用於可手術的EGFR陽性非小細胞肺癌輔助治療方案。

根據Ⅲ期ADAURA試驗的結果，將奧希替尼作為輔助治療方案治療Ⅰb/Ⅱ/Ⅲa期EGFR陽性非小細胞肺癌患者，能夠顯著延長患者的無病生存率。在2020年ASCO大會上公佈的資料顯示，接受奧希替尼治療的Ⅱ/Ⅲa期患者亞組的中位無病生存期尚未達到，而接受安慰劑輔助治療的同分期患者中位無病生存期為20.4個月。

在2年無病生存率方面，奧希替尼治療在各亞組中均取得了非常顯著的優勢，且患者分期越晚，這種優勢就越是明顯。在Ⅰb期患者中，接受奧希替尼治療的患者2年無病生存率為87%，接受安慰劑治療的患者為73%；在Ⅱa期患者中，奧希替尼治療患者為91%，安慰劑治療患者為56%；在Ⅲa期患者中，奧希替尼治療患者為88%，安慰劑治療患者僅有32%。

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