2020年12月23日，國際頂級生物學期刊《Cell》線上發表了復旦大學（中山醫院）肝癌研究所樊嘉院士團隊與深圳華大生命科學研究院合作的最新成果“早期復發肝癌微生態系統的單細胞全景分析”。復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、楊欣榮主任醫師、深圳華大生命科學研究院劉石平研究員為本文共同通訊作者，孫雲帆主治醫師、吳靚博士、鍾裕博士、周愷乾博士、侯勇研究員為本文共同第一作者。

原發性肝癌，簡稱肝癌，在我國是高發惡性腫瘤，每年新檢出病例佔全球一半以上，致死率居高不下，成為臨床腫瘤研究的前沿熱點。而複發性肝癌，在肝癌手術後5年內發生率高達60%~70%，其中有2/3是在術後2年內復發（早期復發），成為影響患者預後的關鍵因素，也是臨床研究中的難點。

該項研究為肝癌免疫治療所作的理論貢獻自不必說，當中揭示的複發性肝癌腫瘤細胞與免疫系統博弈的微觀過程更是堪比精妙的諜戰情節。

讓我們一睹為快！

起先，研究團隊發現複發性肝癌與原發性肝癌的免疫細胞類群分佈有差異。

在早期復發的肝癌腫瘤當中，3種與腫瘤免疫相關的免疫細胞數量有顯著差異：負責免疫識別的樹突狀細胞（DC）和負責免疫進攻的CD8+ T細胞數量更多，而發揮免疫抑制作用的調節性T細胞數量更少。

表面看來，在複發性肝癌當中，機體對腫瘤細胞的免疫識別和攻擊能力應該更強，腫瘤細胞逃逸的可能性更小。但這明顯與實際情況不相符。研究團隊推斷，複發性肝癌的腫瘤免疫逃逸機制與原發性肝癌不一樣。

之後，研究團隊發現，在複發性肝癌當中，腫瘤細胞“狡猾”得超乎意料。

“假扮”平民，矇混過關

在複發性肝癌中，這些CD8+ T細胞卻始終處於未啟用狀態，細胞毒性低，克隆擴增數量少，根本沒有發揮免疫殺傷功能。這是什麼緣故？

原來，複發性肝癌的腫瘤細胞是一支非常狡猾的隊伍，它們也來自於原發性腫瘤細胞，但卻是一個不起眼的少數派分支，容易被免疫系統忽略。具備免疫記憶的CD8+ T細胞並不認識它們，最終放任這些腫瘤細胞生長，復發腫瘤就不再受控。

“教官”半路去喝酒，“新兵”空轉悠

在原發性腫瘤中，機體原本有一套機制來補足上述的免疫漏洞，那就是依靠DC細胞識別腫瘤抗原，指導新的CD8+ T細胞發揮免疫殺傷功能。

然而，複發性肝癌中的腫瘤細胞也發展出了對策，它們大量表達PD-L1分子，優先與DC細胞結合，導致DC細胞被佔位，無法將免疫啟用訊號傳遞給還未受過免疫訓練的CD8+ T細胞，使得新來的CD8+ T細胞不能被啟用，也就發揮不出免疫殺傷功能。

該項研究首次從細胞層面揭示覆發肝癌當中腫瘤細胞與免疫細胞的精妙“對戰”，讓人忍不住感嘆，腫瘤細胞不僅有強烈的求生欲，還有非常智慧的生存機制。單細胞測序技術為微觀解讀細胞的行為與免疫機制提供了全新的工具，使得我們能更好地瞭解復發腫瘤的免疫特性，從而有可能從腫瘤復發監控和用藥方面更好地應對。