靶向治療領域現狀

第一個靶向治療有些人認為可以追溯到20世紀40年代甲狀腺癌的131I治療方法。而現在具代表性的包括Tamoxifen，一種選擇性雌激素受體（ER）調節劑，用於防止ER陽性乳腺癌復發（FDA於1977年批准）；格列衛，一種用於治療慢性粒細胞白血病的ABL激酶抑制劑（FDA於2001年批准）；以及單克隆抗體，如 rituximab和trastuzumab分別批准用於淋巴瘤（1997年）和乳腺癌（1998年），由於抗體通常不能穿透細胞膜與細胞內靶點結合，所以被用來靶向癌細胞的細胞外受體。

如上表所示，癌症藥物已經成功地開發了幾類靶點。總的來說，在藥物研發中，G蛋白偶聯受體是最常用的靶點，其次是激酶；然而，對於癌症，蛋白激酶是迄今為止小分子藥物開發中最高產的靶點。人類基因組編碼約500種蛋白激酶，包括兩大家族的酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶。

截至2019年年中，FDA已經批准48種蛋白激酶抑制劑用於臨床，其中大多數針對受體酪氨酸激酶；43種被批准用於癌症治療，還有更多的正在進行臨床前和臨床試驗。未來激酶抑制劑開發的一個重點是，進一步探索潛在靶點，並繼續開發針對多重靶點的抑制劑，即單個抑制劑可以針對一個優選的激酶集合。

免疫治療領域現狀

個性化醫學的發展伴隨腫瘤免疫療法的發展，基因組學的創新促進了新的免疫靶點的發現，並推動了免疫治療臨床試驗設計的合理方法。自2011年批准抗CTLA-4抗體（ipilimumab）治療晚期黑色素瘤以來，針對免疫檢查點的個性化治療推動了許多癌症治療模式的轉變，僅抗PD-1抗體就在2018年獲得了9項FDA新的批准。

對癌症基因組進行測序是精準醫學中的一個強有力的工具，多平臺技術的使用可以識別更多潛在靶點，從而提高匹配有效藥物的機率。例如，Pembrolizumab（抗PD-1）被批准用於微衛星高不穩定性和失配修復缺陷的癌症，使其成為第一種基於生物標記物預測的治療實體腫瘤的藥物，而不考慮腫瘤型別。

嵌合抗原受體（CAR）工程化T細胞是個性化醫學的又一重要突破。使用CAR-T細胞的臨床試驗在白血病和淋巴瘤中產生了很高的反應率，FDA批准了CAR-T細胞治療複發性/難治性兒童和青年急性淋巴細胞白血病和瀰漫性大B細胞淋巴瘤。隨著越來越多的實體腫瘤臨床試驗正在進行中，對CAR-T細胞治療在實體腫瘤中的應用的興趣也在不斷增強。

CAR也被應用於自然殺傷（NK）細胞。CAR‐NK細胞在臨床中顯示出顯著的抗腫瘤活性，與CAR-T細胞相比可能具有更高的安全性。由於同種異體CAR-NK細胞輸注耐受性良好，CAR-NK細胞可以現成使用。此外，由於迴圈中的CAR-NK細胞壽命短，毒性有限，它們不太可能引起細胞因子釋放綜合徵。由於CAR-NK細胞透過CAR依賴和CAR非依賴機制殺死腫瘤細胞，CAR-NK細胞在消除異質性腫瘤方面也可能取得更大的成功。產生足夠數量的NK細胞和缺乏有效的基因轉移方法仍然是NK細胞免疫治療的障礙。

各種組學技術也被用於發現腫瘤相關抗原（TAA），有證據表明，針對一類特殊的TAA，稱為腫瘤新抗原（TNA）的免疫治療將帶來更大的臨床效果。與TAAs不同，TAAs可以由一些健康組織在發育過程中表達，而TNAs是腫瘤特異性基因改變的結果。當然，突變負荷和新抗原的數量在不同的癌症之間有所不同，在面板癌、肺癌和結腸癌中發現的體細胞突變頻率最高。

雖然目前還沒有明確的生物標誌物來預測患者對免疫療法的反應，但是高腫瘤突變負擔、新抗原、DNA損傷修復和錯配修復途徑的突變都被認為是預測性生物標記物，因為隨著體細胞突變數量的增加，潛在的生物標記物也會增加作為迴應。腫瘤內的異質性和HLA基因的遺傳變異參與了腫瘤新抗原向T細胞的呈遞，也被證明會影響免疫治療的反應。展望未來，利用特異性生物標誌物將個體化肽疫苗的某些變異與免疫刺激劑（包括佐劑、免疫檢查點抑制劑和化療）相結合，將為利用個性化藥物靶向抗腫瘤免疫反應帶來巨大希望。

差距與挑戰

儘管在病人管理方面取得了重大進展，但精確醫學仍然面臨著巨大的挑戰，因為目前只有有限的一系列藥物被批准用於治療與特定基因突變相關的癌症。許多突變與多種癌症的臨床相關性尚不清楚。

與所有癌症相關的研究最多的靶點之一是Ras癌蛋白，在大約三分之一的癌症中可以發現RAS的啟用突變，因此RAS抑制劑在許多治療方案中具有廣泛的用途。Ras在關鍵訊號轉導途徑中起著二元開關的作用，結合GTP進行酶水解和訊號傳遞。然而由於RAS是一種無特徵、近乎球形的結構，無明顯的結合位點，很難合成一種能靶向結合並抑制其活性的化合物，長期以來幾乎無法攻克，成為腫瘤藥研發領域“不可成藥”靶標的代名詞。然而最近的sotorasib（AMG 510）的新藥申請帶來了希望。

第二類被認為是不可成藥的治療靶點是轉錄因子，它可能代表了目前已確認的癌基因庫的近20%，並且在兒童癌症中特別重要。由於蛋白質和核酸之間較大的相互作用表面，轉錄因子很難直接透過小分子靶向。最近，透過選擇性降解或表觀遺傳下調來抑制轉錄因子的方法，給我們帶來了一些令人興奮的結果。

個性化免疫治療的研究挑戰特別包括識別強腫瘤抗原和新抗原，增強T細胞在腫瘤中的浸潤，對主要組織相容性表達的變化作出反應，以及對抗T細胞免疫抑制。也許最直接的挑戰是找到更可靠的臨床生物標誌物來預測免疫治療的反應和指導治療決定。

腫瘤內的癌細胞高度異質性，這對在癌症治療後實現持久反應提出了挑戰。對於免疫治療來說，永續性和獲得性耐藥仍然是相對未知的領域，反映腫瘤內突變整體的抗原呈遞仍然是難以捉摸的。

瞭解如何最好地將靶向藥物與化療、放療、手術和免疫治療相結合，有望幫助克服耐藥性問題，併產生更持久的反應。為了充分驗證聯合治療的安全性和有效性，需要相當的臨床試驗。然而不幸的是，只有小於2%的成人癌症患者參加了啟用的臨床試驗。此外，對藥物臨床試驗的分析表明，失敗的主要原因通常是對預期目標或目標人群缺乏足夠的療效。最近對第3階段臨床試驗的分析表明，57%的失敗是因為療效不足，而只有17%的失敗是因為毒性。

目前，人工智慧正在改變遊戲規則，這項技術有可能可靠地預測哪些患者將對哪種治療做出反應以及持續多久。人工智慧的使用對於理解精準醫學的最佳應用是至關重要的。大資料共享是實現癌症早期診斷和準確決策的關鍵，是實現癌症精確醫學的關鍵步驟。生物資訊學和大資料集的使用將繼續產生對藥物療效和基因組學交叉點的洞察，並將推動有效治療的最佳化。

機遇與優先解決的事項

開發新靶標和新技術

開發新的抗癌藥物靶點和不同的化學文庫來調節酶和受體的活性。繼續開發蛋白激酶、核受體和G蛋白偶聯受體作為靶蛋白的高價值家族。繼續共價Ras抑制劑的臨床前和臨床評估。繼續探索抑制包括轉錄因子在內的“不可成藥”靶標活性的策略；加速癌症治療用表觀遺傳抑制劑的研究；探索直接針對基因組非編碼域（增強子、啟動子、絕緣子）或靶向非編碼RNA的可行性。在非常見的癌症或亞型探索功能驗證的癌症靶點。如果尚未完成，闡明常見和非常見癌症的生物學和臨床相關亞型，以明確干預的可能性；標準化形態學和分子分類學。

發現免疫治療的新機會

雖然免疫治療已經顯著改變了某些癌症型別的臨床治療，但擴大免疫治療的範圍是當務之急。

探索腫瘤異質性以最佳化腫瘤抗原。開發從全譜系TAAs和TNA中優選的方法。研究轉移癌細胞的抗原顯示和疫苗接種預防轉移的作用。發現更多的生物標記物（如錯配修復突變、微衛星不穩定性）以識別對免疫治療可能有反應的患者和可能經歷嚴重不良事件的患者。開發用於直接治療癌症的單克隆抗體或作為位點特異性載體。開發免疫調節方法以增加效應T細胞和減少調節性T細胞。繼續對檢查點抑制劑的臨床研究，重點放在擴充套件到不同的癌症型別和無反應的患者上。繼續努力提高CAR-T細胞的效力，擴大靶向抗原庫。開發平臺技術，以確保免疫治療候選患者能夠及時接受腫瘤組織檢測。解決免疫治療成本問題，包括成本軌跡和成本效益與可承受性的關係。

加速聯合療法的評估

改進臨床前聯合治療的評估方法（體內和類器官系統），以簡化臨床驗證。最佳化聯合治療分析的調控途徑。減少聯合檢測的障礙（即促進製藥公司之間的合作協議）。減少患者參與臨床試驗和將基因組測序整合到癌症護理（如保險覆蓋）的障礙。制定和整合干預措施，減少服務不足患者和少數族裔的障礙，以改善獲得精準醫療的機會。減少醫療服務提供和結果方面的差距，這可能會因多模式或昂貴的治療計劃而加劇。探索如何更好地管理干擾參與臨床試驗老年癌症患者的共病。

資料管理

闡明公共和私人臨床病人資訊資料庫的作用，以服務於個體患者，併為研究中的假想及檢驗提供資源。闡明患者在提供和控制其臨床資訊方面的作用和權利。開發分析工具和其他策略，以降低成本並充分利用常見和罕見癌症的可用資料。改進從維護患者隱私的患者健康記錄中提取和解釋資料的過程。開發使用資料的方法，以更好地檢測健康差異以及獲得和改善結果。確定如何最好地利用多個來源的資料，包括使用個人健康裝置。提高醫療健康檔案的資料質量和驗證方法，充分發揮大資料的臨床效用。

參考文獻：

1.Blueprint for cancer research:Critical gaps and opportunities. CA Cancer J Clin. 2020 Dec 16.

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