撰文 | 胡小話
責編 | 兮
胰腺導管癌（PDAC）常伴有神經系統浸潤的現象產生。以往研究結果表明，這些分佈於腫瘤組織中的神經細胞具有促進腫瘤發生發展的作用【1】，但是仍不清楚的是：這些神經細胞是透過何種機制來發揮促腫瘤的功能。
早在上個世紀90年代，研究人員就注意到神經系統會釋放一些氨基酸來源的神經營養因子以及神經遞質，例如Glycine和D-serine，來加速腫瘤的程序。但這也為上述的問題提出另外一種可能性：即腫瘤組織中的神經系統是否可以透過分泌一些營養物質來滿足腫瘤細胞的代謝需求，從而促進腫瘤生長？
近日，來自美國紐約大學Perlmutter癌症中心Alec C. Kimmelman研究團隊在Cell 雜誌上發表了題為Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer的研究文章，報道了分佈於胰腺導管癌中的神經系統會透過釋放一種條件必需氨基酸——絲氨酸，來促進胰腺導管癌細胞在低營養環境下的生長。
為了探究神經系統是否可以為附近的PDAC細胞提供營養物質，作者設計了一個微流體裝置用於檢測大鼠背根節神經細胞 (DRGs) 向培養基中釋放的代謝物。結果表明有多種amino acids水平在DRGs存在的培養基中升高，但是他們最終將關注點放在Serine上，因為相對其他amino acids而言，PDAC很難透過諸如巨胞飲作用 (macropinocytosis) 來獲取serine【2】。另外，作者發現儘管serine是條件必需氨基酸，但有相當一部分的人源的PDAC細胞系因缺失serine 合成通路的代謝酶 (PHGDH,PSAT1和PSPH) ，因而對serine/glycine剝奪的培養條件極為敏感。
為了驗證神經細胞釋放的serine和glycine是否可以被周圍的PDAC所利用，作者將PDAC與神經細胞在serine/glycine缺乏的培養基中進行體外共培養，他們發現神經細胞的確可以在該培養條件中維持PDAC的生長。這說明：神經細胞釋放的serine對於PDAC在營養缺乏條件下的存活是必需的。
那麼serine對於PDAC為何如此重要呢？結果顯示serine並不是透過一碳迴圈，GSH以及SAM的合成來抑制PDAC的生長。但是他們發現在serine缺乏的培養條件下，由glucose生成的citrate量減少且NADH/NAD+比例增高，這提示serine缺乏可能會抑制線粒體的活力。而進一步的實驗結果則表明，serine缺乏會降低mRNA的翻譯效率，並且是特異性的抑制TCC和TCT色氨酸密碼子的翻譯。
接下來，為了探究哪些基因的翻譯過程受到serine缺乏影響最為顯著，作者對18,660 個CDS中TCC和TCT色氨酸密碼子的使用偏好進行了生信分析。他們發現預測到的受serine影響最大的基因在serine缺乏的條件下其蛋白表達水平的確出現顯著下調。而受影響較小的主要是基因轉錄和分泌細胞因子相關通路，其中一個細胞因子—NGF，是預測出的最不受serine缺乏所影響的基因。此外，實驗結果也顯示，在serine/glycine缺乏的條件下，PDAC釋放NGF的量反而是升高的，這提示：當PDAC感知到serine缺乏的訊號後，可能會透過釋放NGF來招募神經系統進入到PDAC腫瘤組織當中，進而為它們提供所需的serine。
最後，作者在體內對這一猜想進行了驗證。他們將對serine缺乏敏感的PDAC細胞移植到小鼠體內，然後用Ser/Gly缺乏的飼料 (-SG) 來飼餵小鼠。他們發現-SG飲食會顯著增加神經系統在腫瘤組織中的分佈。進一步，用一種FDA批准的抑制劑藥物—LOXO-101 (NGF受體TRK的抑制劑)去處理小鼠可以顯著減少腫瘤組織中神經系統的分佈並減少小鼠體內腫瘤的負荷。
綜上，該研究團隊發現，分佈於胰腺導管癌中的神經系統會透過向周圍的腫瘤組織輸送養分—serine，來幫助PDAC應對營養缺乏的壓力，進而促進腫瘤的發生發展。這一研究成果提示：神經系統與腫瘤之間的代謝交流可能是腫瘤適應低營養環境的關鍵成因之一。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.016
製版人：十一
參考文獻
1. Sinha, S., Fu, Y.Y., Grimont, A., Ketcham, M., Lafaro, K., Saglimbeni, J.A., Askan, G., Bailey, J.M., Melchor, J.P., Zhong, Y., et al. (2017). PanIN Neuroendocrine Cells Promote Tumorigenesis via Neuronal Cross-talk.Cancer Res. 77, 1868–1879.
2. Davidson, S.M., Jonas, O., Keibler, M.A., Hou, H.W., Luengo, A., Mayers, J.R., Wyckoff, J., Del Rosario, A.M., Whitman, M., Chin, C.R., et al. (2017). Direct evidence for cancer-cell-autonomous extracellular protein catabolism in pancreatic tumors. Nat. Med. 23, 235–241.