在抗澱粉樣蛋白藥物治療阿爾茨海默症受挫10年後，藥物研發者將注意力轉向另一個致命的神經退行性疾病標誌物——tau蛋白。目前，超過10個tau蛋白靶向候選藥物正在進行臨床試驗，預計今年將獲得幾項關鍵療效資料。然而，如果以Genentech及其合作伙伴AC Immune的tau蛋白抗體semorinemab的初步結果為依照，那麼該領域可能充滿坎坷。

12月10日，一篇發表在Nature Reviews Drug Discovery的文章探討了semorinemab II期試驗失敗所帶來的一些思考。

semorinemab初步試驗失敗，抗澱粉樣蛋白受挫歷史要重演？

2020年11月，第13屆阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）會議上有報告指出，TAURIEL II期試驗中semorinemab沒有改善前驅期或輕度阿爾茨海默症患者的預後。到目前為止，這些資料在任一亞組分析中並未顯示出任何認知能力下降速率方面的差異。生物標誌物分析正在進行中，但初步資料並沒有提供多少激勵。“這些結果令人失望。” TAURIEL試驗研究員Stephen Salloway說道。

其他抗tau蛋白的藥物可能有更好的表現（表1）。另外3種tau蛋白抗體（ABBV-8E12、gosuranemab、zagotenemab）每一種都有獨特的tau蛋白結合特性，將於2021年獲得療效資料。Tau蛋白靶向疫苗、抗tau蛋白反義候選藥物和調節tau蛋白聚集的小分子也已經在試驗中。

表1. 部分阿爾茨海默症tau蛋白靶向療法

注：mAb=monoclonal antibody; PSP=進行性核上性麻痺.（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

任何這些試驗的積極資料都是受歡迎的。然而，除了semorinemab在阿爾茨海默症中的失敗之外，另外兩個主要的抗tau蛋白候選藥物也已經在進行性核上性麻痺（PSP，tau蛋白病變疾病）試驗中失敗了。負面和混雜的資料引發的問題與給出的答案一樣多，semorinemab的資料就是一個很好的例子：TAURIEL試驗失敗是因為抗tau蛋白藥物不能勝任阿爾茨海默病的任務嗎？抗體與tau蛋白的結合方式是否錯誤？或者，試驗針對的是錯誤的患者群體嗎？

對一些人來說，這一領域似乎已經忘記了抗澱粉樣蛋白受挫的教訓。英國痴呆症研究所所長Bart De Strooper說：“tau蛋白領域現在犯了與澱粉樣蛋白領域同樣的問題。這些錯誤中最主要的是過於簡單化所涉及的生物學。”

畢竟，該領域目前還沒有工具來定量評估任何一定的tau蛋白抗體如何與人腦細胞外空間中不同種類的tau蛋白相互作用。照此，研究者又如何確定一項試驗已經檢驗了tau蛋白靶向策略的基本生物學假設（即tau蛋白以類似朊病毒樣的方式在大腦中傳播，並在該過程中造成嚴重破壞）？

其他人則不贊同。強生子公司楊森製藥的神經退行性疾病專營機構負責人Simon Lovestone說：“我一直認為tau蛋白是阿爾茲海默症的最佳靶點。自30多年前我第一次開始研究tau蛋白起，沒有什麼改變我的想法。”他補充道，儘管致力於澱粉樣蛋白的藥物在臨床上一直失敗，但這些試驗獲得了對疾病進展、生物標誌物和試驗設計的來之不易的見解，這些都可能推動未來的成功。

靶向tau蛋白到底行不行？

靶向β澱粉樣蛋白的基本假設是，β澱粉樣蛋白在大腦中幾十年的緩慢而穩定的積累是有毒的，並且會導致細胞死亡和疾病。針對tau蛋白的情況相似，但又不同。

Tau蛋白損傷與疾病的關係在空間和時間上比β澱粉樣蛋白更接近。β澱粉樣蛋白在整個大腦中蓄積，而tau蛋白在受疾病影響最大的腦部區域積聚。而且，儘管β澱粉樣蛋白水平在疾病症狀出現前幾十年就升高了，但tau蛋白病理學與症狀的發生更為吻合。Lovestone補充道：“由於在剛剛開始出現認知功能衰退跡象的患者中，tau蛋白水平仍在上升，因此評估tau蛋白靶向療法對這些患者的影響應該更容易。從實際和科學意義來看，這是一個很好的靶標。”

β澱粉樣蛋白和tau蛋白的毒性作用機制也不同，即使它們似乎是協同作用的。

澱粉樣蛋白是一種細胞外蛋白，與疾病密切相關的澱粉樣斑塊被認為是由外而內對神經元造成傷害。相比之下，tau蛋白是一種細胞內微管相關蛋白，它促進了神經元中蛋白質的運輸。在阿爾茨海默症中，tau蛋白與這些微管分離，被過度磷酸化或翻譯後修飾，並在神經元內形成神經纖維纏結（NFT）。雖然對於異常tau蛋白或這些NFT究竟如何殺死細胞還沒有達成共識，但細胞內毒性的各種機制已經被提出。例如，過度磷酸化的tau蛋白可能誘導異常的蛋白質運輸，並且tau蛋白聚集可能干擾蛋白質的清除機制。

Lovestone說：“毫無疑問，tau蛋白會以澱粉樣蛋白所不具備的方式導致神經元功能障礙。”

然而，tau蛋白病理學給藥物開發人員帶來了挑戰：如果tau蛋白相關的毒性源於細胞內活動，那什麼是抑制tau蛋白的最佳方法？

在很大程度上，產業界的做法是關注tau蛋白如何在大腦中擴散。儘管tau蛋白是一種細胞內蛋白，但它可以以遊離形式的tau蛋白或細胞外囊泡的形式排到腦細胞之間的空隙中。阿爾茨海默症相關形式的tau蛋白可能會從一個神經元擴散到另一個神經元，留下異常tau蛋白和破壞的痕跡。如果這個假設是真的，在tau蛋白擴散的過程中結合該蛋白的療法可能會延緩或防止神經退行性病變。

臨床上已經有至少8種旨在捕捉細胞外tau蛋白的抗體。有兩種疫苗可以教會免疫系統產生自己的抗體以對抗細胞外tau蛋白，目前也在試驗中。

但De Strooper警告說，即使擴散假設是準確的，這些方法也存在弱點，如：症狀是否由tau蛋白的一種特殊形式造成？抗體一旦與細胞外tau蛋白結合，要如何清除它？嵌入細胞外囊泡的藥物能結合tau蛋白嗎？關鍵的是，tau蛋白病理學是真的導致神經退行性病變還是旁觀者效應？

De Strooper表示：“我認為探索tau蛋白是值得的，但該領域需要清醒地認識到未來的挑戰。”

tau蛋白抗體TAURIEL試驗為何失敗？

semorinemab在第一次療效試驗中的失敗，突顯了藥物研發人員在驗證抗tau蛋白假說方面面臨的困難。總的來說，這些也反映出了抗澱粉樣蛋白藥物所面臨的困難。

Lovestone認為semorinemab的失敗可能源於抗體靶向的tau蛋白形式。他說：“我認為失敗最可能的解釋就是錯誤的抗原表位。”

在大腦中有6種主要的tau蛋白異構體，它們可以被廣泛地翻譯後修飾。對於semorinemab，Genentech和AC Immune選擇採用pan-tau方法，開發出一種針對tau蛋白N末端的抗體，該抗體可以結合所有全長形式的tau蛋白，無論是否經過各種翻譯後修飾。Biogen公司的 gosuranemab和AbbVie的ABBV-8E12，這兩種正在研發中的最先進的tau蛋白抗體也在tau蛋白的N末端附近結合了一個表位。

這種廣泛的方法是有代價的：N端可以從tau蛋白中分離出來，並且tau蛋白的一些截斷形式與其傳播有關。在楊森製藥，Lovestone和同事們轉而關注tau蛋白中心附近的一個磷酸化表位。他們希望產生的JNJ-63733657抗體只針對tau蛋白的一種致病形式。楊森和AC Immune的tau蛋白疫苗ACI-35也被設計用來提高對位於中心的表位的反應。

不列顛哥倫比亞大學的神經學家和神經科學家Neil Cashman也認為，靶向tau蛋白的致病形式是成功的關鍵。他表示：“需要撇開N端的裂解，否則，抗體結合非致病形式的蛋白質，是明顯的‘彈藥’浪費。”

Cashman還認為針對聚集型而非單體型tau蛋白的抗體成功率最高。據他所知，直到2015年Biogen對aducanumab（其對可溶性β澱粉樣蛋白聚集物和單體上的不溶性纖維具有高度選擇性）進行III期試驗之後，藥物研發人員才最終開始使用一種正確形式的澱粉樣蛋白藥物進行療效試驗。Cashman是ProMIS Neurosciences的聯合創始人，該公司正在向臨床推進對抗毒性形式澱粉樣蛋白和tau蛋白的抗體。

其他抗體設計決策也會影響療效。Semorinemab是一種無效應抗體，經過精心設計，不會招募免疫小膠質細胞。Genentech希望這種方法能夠避免與抗體誘導的炎症啟用級聯效應相關的安全風險（如使用β澱粉樣抗體觀察到的血管源性水腫）。臨床前的資料支援這一舉措，但這種策略可能會影響抗體清除大腦中tau蛋白的能力。“這看起來非常安全，很好。但這也會讓你擔心，藥物到底起到多大作用？”Salloway質疑道。

TAURIEL失敗的另一個可能的解釋是，試驗集中在錯誤的病人群體上。TAURIEL試驗針對tau蛋白基線水平較低的患者，對有前驅症狀到輕度疾病的患者進行了測試。Genentech和AC Immune正在對具有較高tau蛋白基線水平的中度疾病患者進行第二次試驗。AC Immune執行長Andrea Pfeifer說：“在這種情況下，你可以在更短的時間內看到tau蛋白的病理變化和疾病進展。我相信治療中度阿爾茨海默症還是有機會的。”

此外，就澱粉樣蛋白抗體而言，當試驗失敗，給藥策略有時也會受到質疑，部分原因是抗體不能很好地穿過血腦屏障。2015年，羅氏公司報告稱，其抗β澱粉樣蛋白藥物gantenerumab的III期試驗失敗，但隨後的研究結果表明，該抗體可能劑量不足。不過TAURIEL的試驗表明，羅氏的子公司Genentech已經在這裡吸取了過去的教訓。Gantenerumab的新試驗仍在進行中，使用的藥物是過去的4倍。在TAURIEL試驗中，Genentech每4周進行semorinemab給藥劑量高達8 g，這對於抗體治療來說是個高劑量。

靶向tau蛋白的其他療法有何進展？

除了以上這些因素，有人主張儘早使用抗tau蛋白藥物。最近的一項研究表明，具有引發阿爾茨海默症的基因突變受試者在他們估計的輕度認知功能障礙發病年齡前大約20年，血漿中tau蛋白磷酸化形式（P-tau217）水平就升高了。隨後的研究表明，在阿爾茨海默症的早期臨床前階段，其他人群的血漿P-tau217水平也會增加，而此時tau-PET還不能在大腦中檢測到tau蛋白聚集體。

Lovestone認為基於tau蛋白的疫苗在這些疾病早期背景中可能特別有價值。楊森和AC Immune公司的ACI-35疫苗正在進行I/II期試驗。

此外，Ionis和Biogen對tau蛋白的反義療法提供了一條不同的前進道路。

抗體和疫苗的目的是阻止tau蛋白在大腦中的傳播，而IONIS-MAPTRx是一種寡核苷酸候選物，它能結合tau蛋白mRNA並阻止蛋白質的產生。這種方法可以防止與細胞內tau蛋白病理學相關的神經元死亡，並減少tau蛋白的擴散。Ionis在疾病的臨床前模型中展示了這一點。由於反義寡核苷酸在翻譯水平上降低了tau蛋白的產生，它應該能對所有不同的種類的tau蛋白產生廣泛的影響。

Ionis的CSO Frank Bennett說：“我們直接攻向靶標。我認為我們有最好的方法，以一種有意義的方式來真正檢驗tau蛋白假說。” De Strooper表示贊同，他說：“這是一個比較合理的方法。我們知道目標是要降低tau蛋白mRNA，這將降低蛋白質負荷。我們可以在臨床上測試這種方法降低大腦tau蛋白負荷的程度。如果他們能證明這一點，他們就走在了通往成功的道路上。”

不過，這裡也有一些開放性的問題。例如，tau蛋白要降到多低？Bennett說：“Ionis能使小鼠某些組織中的tau蛋白水平下降90%，而且這種反應是劑量依賴性的。他希望在人體中能降低50%–75%。”

考慮到tau蛋白在微管穩定中的生理作用，反義療法的另一個關注點是安全性。tau蛋白基因敲除小鼠在一般認知能力方面表現正常，在後期生活中只發展出一種輕微的運動表型。而IONIS-MAPTRx不會完全耗盡tau蛋白，從而保證藥物是安全的。

Ionis正在進行一項涉及46例患者的I/II期試驗來驗證這一點。該試驗的第1部分於2020年10月結束，一些患者已經進入試驗的第2部分延期階段一年多了。相關資料將於2021年公佈。

小分子tau蛋白聚集抑制劑也在開發中。最值得注意的是，AC Immune和禮來公司的ACI-3024已經完成了I期研究。該藥物的目的是透過減少tau蛋白的細胞內錯誤摺疊來預防細胞內tau蛋白毒性，並透過在tau蛋白纏結分泌之前阻止纏結的形成或促進纏結的分解來減緩tau蛋白的擴散。

與抗澱粉樣蛋白相比，靶向tau蛋白的研究有哪些進步？

在比較不同藥物和不同治療方式的試驗結果時，研究人員希望他們能比過去的抗澱粉樣蛋白研究取得更好的進展。某種程度上，這是因為更多的生物標記物（包括PET-澱粉樣蛋白、PET-tau蛋白和各種腦脊液及血液標記物等）現在可被用來仔細檢查資料。

此外，多臂試驗也已經在進行中。例如，華盛頓大學St. Louis醫學院的神經學家Randall Bateman設計了一個三臂抗tau蛋白試驗，並行測試抗體、基於基因的方法和小分子聚集抑制劑。美國國立衛生研究院已經審查並資助了這項試驗的提案，Bateman的團隊正在將患者納入一項認知run-in研究中，以便藥物準備好時，患者也排好了隊。

Lovestone說：“Bateman值得敬佩，因為要把這些試驗放在一起並不容易。我相信這類試驗是藥物研發的加速器。”

參考資料：

Asher Mullard. Failure of first anti-tau antibody in Alzheimer disease highlights risks of history repeating. Nature Reviews Drug Discovery (2020)