撰文｜王聰

1928年，英國細菌學家弗萊明發現了世界上第一種抗生素——青黴素，1942年起，青黴素開始大規模生產使用，拯救了無數人，成為提高人均壽命的最大功臣。然而，隨著抗生素的過度使用，越來越多的抗性微生物出現，病菌也越來越難對付。

世界衛生組織（WHO）已宣佈抗生素耐藥性已成為全球危害人類的十大威脅之一，據估計，到2050年，耐藥菌感染每年可能奪去1000萬人的生命，並給全球經濟造成累計100萬億美元的負擔。

如今，對目前所有抗生素都具有耐藥性的“超級細菌”越來越多，而正在開發中的新型抗生素卻很少，因此，迫切需要開發新型抗生素，以應對將來出現的公共衛生危機。

近日，美國Wistar研究所的研究團隊在 Nature 雜誌發表了題為：IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance 的研究論文。

研究團隊採取了創新的、雙管齊下的策略來開發出了新型抗菌化合物，這種抗生素可以殺滅之前難以治療的具有廣泛耐藥性的細菌感染，更重要的是，該抗生素能同時增強宿主的免疫反應，進一步清除耐藥性細菌，這種雙重作用的免疫抗生素（DAIA），可能成為對付細菌耐藥性的里程碑。

現有的抗生素主要靶向細菌的必須功能，包括核酸和蛋白質的合成、細胞膜的構建以及代謝途徑。但細菌可以透過對這些靶標的基因突變而獲得耐藥性。

研究人員認為，利用免疫系統，同時從兩個不同方面攻擊細菌，細菌將很難產生耐藥性。

研究團隊把目光聚焦到了MEP（2-C-甲基-D-赤蘚糖醇-4-磷酸）合成途徑，MEP途徑是對大多數細菌必不可少的代謝途徑，但是該途徑在哺乳動物和人類中是不存在的，因此，該途徑可成為抗生素開發的理想靶標。

MEP途徑負責類異戊二烯的生物合成，類異戊二烯是大多數致病細菌存活所必需的分子。

研究團隊透過靶向類異戊二烯生物合成中必不可少的酶——IspH酶，以阻斷類異戊二烯的生物合成。鑑於IspH在細菌世界中廣泛存在，因此這種方法能夠廣譜抑制多種細菌。

研究團隊使用計算機建模方法篩選了數百萬種可商業購買的化合物與IspH酶結合能力，並選擇了其中最有效的IspH酶功能抑制劑。由於先前可用的IspH酶抑制劑無法穿透細菌細胞壁，因此研究團隊鑑定併合成了能夠進入細菌內部的新型IspH酶抑制劑分子。

其中23號（C23）抑制劑效果最好，研究團隊對其進行了一系列最佳化改造。

研究團隊對包括革蘭氏陽性菌和陰性菌在內的耐藥菌株進行測試，發現這一IspH抑制劑比目前同類最佳抗生素具有更強的殺菌活性和特異性。

在革蘭氏陰性細菌感染的臨床前模型中，IspH抑制劑的殺菌作用優於傳統廣譜抗生素。而且，IspH抑制劑還能夠啟用免疫系統，作為對耐藥菌的第二次攻擊。

除了具有良好的特異性和殺菌效果外，研究團隊還驗證了該IspH抑制劑對人體細胞無毒性作用。

更重要的是，這種新型抗生素，即可以像其他抗生素一樣直接殺死病菌，又會增強宿主的免疫反應，進一步清除耐藥性細菌，這種雙重作用的免疫抗生素（DAIA），細菌可能不會對其作用機制產生耐藥性。

總的來說，該研究開發了一種可將抗生素直接殺傷作用和快速免疫反應協同起來的新型抗生素，能夠對多種病菌有效，且不太可能會導致耐藥性的出現。

這種雙重作用的免疫抗生素（DAIA）策略代表了全球抗擊細菌耐藥性的潛在"里程碑"，

論文連結：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03074-x