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撰文|王聰

生物的DNA始終在自發地發生突變,這也是生物進化的動力,人類當然也不例外。絕大多數情況下,這種基因突變是無害的,但少數情況下會影響細胞的正常功能,甚至導致癌變。

一般來說,人類基因組中出現的基因突變只涉及少數幾個核苷酸,但也會出現涉及整個染色體的災難性改變——染色體碎裂(chromothripsis)。

各種意外原因導致的DNA雙鏈斷裂,進而導致染色體裂成許多片段,然後在DNA自我修復機制下,這些碎裂片段被隨機重新連線在一起,導致一條甚至多條染色體重排,形成嵌合型染色體。之前的研究已經表明,染色體碎裂與多種癌症先天性疾病有關。

近日,加州大學聖地亞哥分校劍橋大學的研究團隊合作,在 Nature 雜誌發表了題為:Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer 的研究論文。

該研究發現,染色體碎裂(chromothripsis)可加速基因組DNA重排和擴增為染色體外DNA(ecDNA),使細胞快速獲得對變化的生長條件的耐受性,從而賦予細胞對癌症治療的抗性

在發生染色體碎裂的過程中,細胞中的一條染色體碎裂成數個乃至數百個片段,然後重新排列組裝,重新排列組裝的過程中,有些碎片丟失了,而有些碎片則保留為染色體外DNA(ecDNA)。其中一些ecDNA元件形成了所謂的“雙微體”(double minutes)。

雙微體是染色體外成對出現的無著絲粒的環狀DNA分子,大小從幾百kb到幾百Mb不等。這種染色體外遺傳單位為小的Mb級別的環狀結構、無著絲粒、無端粒、可自主複製,經常攜帶癌基因和耐藥基因擴增,與基因組不穩定、腫瘤惡性程度及耐藥等密切相關

該團隊之前的研究發現,在許多型別的癌症中,有多達一半的癌細胞都含有攜帶促癌基因的染色體外DNA(ecDNA)。

在這項研究中,研究團隊採用了直接觀察染色體結構的方法,以確定基因擴增的步驟以及對癌細胞對抗癌藥物甲氨蝶呤耐藥的潛在機制。

研究團隊對產生耐藥性的細胞進行了全基因組測序,揭示了染色體碎裂會促進染色體外DNA(ecDNA)的形成,從而賦予細胞對癌症治療的抗性

這項研究結果表明,染色體碎裂(chromothripsis)是主要的驅動因子,可加速基因組DNA重排和擴增為染色體外DNA(ecDNA),使細胞快速獲得對變化的生長條件的耐受性。

染色體碎裂(chromothripsis)能夠將染色體內擴增(internal)轉換為染色體外擴增(external),然後擴增的染色體外DNA(ecDNA)對化療或放療等癌症治療手段引起的DNA損傷做出響應,重新整合到染色體新的位置。

這項研究突出了染色體碎裂(chromothripsis)在癌細胞DNA擴增中的重要作用,也解釋了癌細胞是如何變得更具侵略性和耐藥性。

該研究證實了染色體碎裂(chromothripsis)是癌細胞耐藥性和DNA修復途徑的驅動力,這也提示了我們,針對這一途徑合理設計聯合用藥,可以防止癌症患者出現耐藥性,從而改善癌症患者的治療效果。

論文連結:

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03064-z

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