癌細胞不斷地重組其新陳代謝，以滿足其快速生長和生存的需要，同時受到環境線索的變化。因此，癌細胞的一個重要組成部分在於它的代謝適應性。對代謝變化的持續需求需要靈活性，即利用不同代謝基質的能力；還有可塑性，即以不同方式處理代謝基質的能力。
2020年12月，來自以色列魏茨曼科學研究所的Ayelet Erez教授課題組在CancerDiscovery（IF: 29.497）雜誌上發表題為“Targeting Metabolic Plasticity and Flexibility Dynamics for Cancer Therapy”的綜述。在這篇綜述中，作者討論了腫瘤代謝的動態變化如何影響腫瘤進展及其對癌症治療的影響。
意義：認識到癌症動態代謝適應性作為一個實體，可以導致靶向治療，預期降低耐藥性。
癌症進展中的代謝靈活性和可塑性
隨著腫瘤的生長和進展，癌細胞面臨著變化的微環境，這些微環境由不同的營養物質、代謝產物和細胞型別組成。這首先是因為，隨著腫瘤的增殖和生長，不同的血管化區域出現，導致氧氣、有效營養物質的梯度，以及腫瘤產生的代謝產物的積累。因此，根據腫瘤型別的不同，腫瘤內會出現代謝性異質性。
在這方面，研究表明，在相同的人類肺癌病變中，腫瘤低灌注區域的癌細胞依賴葡萄糖進行能量代謝，而高灌注區域的癌細胞更喜歡其他營養物質，可能是乳酸。對癌細胞的營養可用性也受基質的影響。因此，我們觀察到胰腺導管腺癌(PDAC)細胞以基質相關的胰腺星狀細胞釋放的丙氨酸為食。因此，靶向中性氨基酸轉運蛋白SLC38A2會抑制PDAC的生長。類似的基質相關的胰腺星狀細胞來源的溶血磷脂醯膽鹼促進PDAC膜的合成和生長訊號轉導。這些和類似的發現突出表明，癌細胞可以適應，但也會觸發從基質室釋放某些營養物質。
圖1：代謝的靈活性和可塑性決定了腫瘤的代謝適應性
線粒體在腫瘤進展中的可塑性
最近對腫瘤組織代謝酶基因表達的單細胞評估顯示了高度的異質性，其中線粒體酶的表達在同一腫瘤中表現出最高的變異性。為了支援這一發現，一項開拓性的努力產生了一種新的線粒體電位感測器，一種活體線粒體健康讀數，表明在人和小鼠肺癌中線粒體功能是高度異質性的，並與不同的糖酵解亞型相關。目前還不清楚這種生物能量特徵是否會隨著腫瘤進展而改變。
然而研究表明，在癌細胞外滲過程中，低水平表達PGC1α(線粒體功能的主調節因子)的黑色素瘤細胞被選擇生存，當它們定位點於肺部時，PGC1α水平被重新建立。值得注意的是，低PGC1α人群在體外和體內的遷移增強，而高PGC1α人群在原發腫瘤和轉移淋巴結中驅動增殖表型。
從機制的角度來看，線粒體功能和癌症進展之間的聯絡一直是難以捉摸的。2008年的一篇學術論文提供了第一個證據，證明用轉移細胞系的線粒體替換線粒體可以轉移其侵襲性。在這裡，他們將轉移性線粒體的侵襲性增強歸因於氧化應激的增加。然而，ROS在轉移中的作用受到了質疑，並且變得更加複雜和依賴於腫瘤的分期。另一種假設是，由特定線粒體功能障礙引起的代謝變化可能支援轉移。
為了支援這一假設，作者最近發現ATP6 mtDNA突變的mtDNA異質性的逐漸增加與上皮間質轉化(EMT)和遷移增加直接相關。作者認為，高水平的異質性導致的線粒體功能的喪失激活了糖酵解和糖酵解酶GAPDH和蘋果酸脫氫酶1 (MDH1)之間的偶聯，作者發現該酶與細胞骨架共域。雖然分子細節尚未確定，但線粒體功能障礙可能會促使新陳代謝重組，促進細胞運動和遷移。然而，應該強調的是，作者評估的線粒體功能障礙的程度限制在80%的mtDNA異質性，而細胞仍表現出線粒體依賴呼吸。因此，更強的線粒體缺陷可能會對癌細胞的生長和運動產生反效果。
宿主代謝影響不同腫瘤階段的代謝適應模式
重要的是，宿主的代謝影響腫瘤的代謝適應潛力，這主要是由個人的遺傳。在先天性癌症易感性綜合徵中，癌症發展的動力學是由調節合成代謝的訊號通路和轉錄程式的組成啟用引起的固有代謝重組，即RASopathies、Li Fraumani綜合徵和Cowden綜合徵。在某些綜合徵中，如Proteus和Beckwith Wiedemann綜合徵，不受控制的細胞生長表現為特定組織或整個身體的過度生長，以及腫瘤易感性。一些先天性代謝綜合徵涉及代謝通量的慢性變化，這些變化與在癌細胞中觀察到的變化類似，包括戊糖磷酸途徑(PPP)活性增強、乳酸生成、脂質和核苷酸的高合成，易導致腫瘤發生。例如，在糖原儲存病1a型中，糖酵解糖-6-磷酸酶複合物的缺乏導致低血糖、乳酸酸中毒、高脂血症，並透過PPP增加分流。
癌症代謝進化的框架
在前面的章節中，作者強調了一些最受研究的代謝途徑，以及它們如何促進腫瘤的啟動和轉移程序。然而，對這些代謝變化的決定因素瞭解甚少。它們是本質上存在於原始腫瘤中，還是在腫瘤進化過程中獲得的？
作者提出以下兩種情況來解釋癌症的適應性。在第一種情況下，最初的腫瘤腫塊是由表型相同的克隆組成的。根據營養和氧氣的可用性，以及可能的外力，一些細胞將經歷一個表型轉換，為它們面對新環境做好準備。只有具有足夠代謝靈活性和可塑性的細胞才能存活、滲出並促進轉移。第二種情況依賴於腫瘤腫塊內在的表型異質性。
在這裡，作者假設在一個腫瘤腫塊內，基因相同的癌細胞在其代謝表型中表現出內在的變異。
圖2：兩種可能促進腫瘤進化的情況
腫瘤代謝重程式設計有助於治療耐藥性
腫瘤代謝的可塑性和靈活性有助於抵抗大多數型別的抗癌治療。毫無疑問，這種代謝適應性潛力的主要貢獻者之一是遺傳異質性。在這裡，耐藥是透過對特定訊號通路的克隆選擇來進化的，該通路促進所需的代謝重組，以滿足藥物施加的壓力。因為大多數抗癌療法的目標是不受控制的癌細胞增殖，代償代謝重程式設計的目的是恢復癌細胞的生存和生長。這在由糖代謝的可塑性引起的化學耐藥中得到了最好的例證。例如，順鉑化療後，一些關鍵的糖酵解酶如HK2, PFK和PKM2，以及葡萄糖轉運體如GLUT1，透過啟用腺苷單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)訊號誘導宮頸癌。糖酵解的這種增強導致糖酵解中間產物的高水平的分支途徑，如支援核苷酸合成和氧化還原穩態的PPP。重要的是，由此產生的高乳酸分泌會產生缺氧的微環境，限制藥物進入細胞。此外，透過上調葡萄糖轉運體而增加的葡萄糖消耗提示細胞葡萄糖剝奪，並激活應激機制來誘導自噬和逃逸凋亡。
未來的治療方向是針對腫瘤潛在的代謝適應性特點
針對腫瘤異質性的合理策略是基於識別和靶向驅動突變(如BRAF)或同一癌症中多個突變共享的訊號通路(如mTOR)。另一種減少腫瘤異質性的方法是對腫瘤施加壓力，發展一種代謝依賴，使腫瘤細胞對特定療法敏感。另一種靶向癌症適應性潛能的策略是靶向癌症幹細胞，例如，使用針對癌症幹細胞特異性細胞表面標記物(如CD20和CD52)的抗體。
圖3：肝硬化向ACLF的轉變
毫無疑問，腫瘤的進化主要是由在變化的環境代謝壓力下滿足其代謝需求的壓力決定的。這種對波動壓力的代謝適應能力因此應該被視為腫瘤代謝的致命弱點，針對這一弱點的治療應該包括在未來對抗癌症的武器庫中。
值得注意的是，癌細胞的代謝適應性等生存機制被正常細胞劫持。提供這種代謝適應性的訊號和代謝途徑都是正常細胞，特別是增殖細胞在生理條件下使用的。因此，在針對癌症代謝的可塑性和靈活性特徵時，平衡引起副作用和發展治療耐藥性可能是一個挑戰。沿著這些思路，越來越多的文章建議將癌症管理的目標從治癒轉變為慢性疾病。在這裡，治療的理念是避免對癌症細胞施加極端的壓力，這些細胞可能會選擇更具侵略性的克隆，而是旨在限制和控制癌症的生長。為此，人們需要不斷地識別可靶向的分子變化，並定製治療方案，以預測對耐藥性和復發最有效。這可以透過成像監測癌症負擔，並使用液體活檢和重複測序跟蹤癌症演變的精確分子特徵來實現。
毫無疑問，在這些干預措施成為癌症治療的常規做法之前，必須完成更多的臨床前研究和臨床試驗。在最理想的情況下，聯合藥物將消除癌症的適應潛力，而在更現實的情況下，我們應該以儘可能限制癌症的適應能力為目標。