撰文｜王聰

腫瘤免疫治療的興起，為人類徹底攻克“萬病之王”——癌症帶來了新的曙光。其中，免疫檢查點阻斷療法已成為當今最熱門的免疫療法之一，該療法顯著改變了目前癌症治療的格局，而PD-1/PD-L1免疫阻斷療法正是最典型的代表。

雖然腫瘤免疫療法顯著改變了癌症治療格局，但由於多種原因，仍有很大一部分患者對這些療法沒有反應。因此，我們還需要進一步深入瞭解腫瘤細胞對T細胞殺傷敏感性的分子機制。

自噬（Autophagy）是一種進化上非常保守的溶酶體介導的生物降解過程，是對細胞自身廢物的回收再利用，對細胞內穩態具有重要的調控作用，因此，細胞自噬與多種疾病有密切關係。

近日，再生元公司科學家在 Science 子刊 Science Immunology 雜誌發表了題為：Autophagy protects tumors from T cell–mediated cytotoxicity via inhibition of TNFα-induced apoptosis 的研究論文。

該研究發現，細胞自噬也存在黑暗的一面：幫助腫瘤細胞逃脫免疫系統攻擊。

再生元的研究人員使用CRISPR篩選技術，發現敲除一個名為Rb1cc1的自噬相關基因，可以增加腫瘤細胞對T細胞的殺傷敏感性，從而增強PD-1和CTLA-4檢查點抑制劑的抗癌效果。

這些發現提示了自噬在癌症中的新作用，為使用自噬抑制劑提高腫瘤免疫療法在更多患者中的效果開闢了新方向。

為了確定調控腫瘤細胞對T細胞介導的殺傷敏感性的基因，研究團隊在小鼠結腸腺癌細胞中進行了全基因組CRISPR/Cas9篩選。

試驗結果表明，炎症分子TNF-α在腫瘤細胞死亡中起關鍵作用，這一發現與以前的研究一致。相比之下，腫瘤細胞中的自噬似乎可以保護它們免受T細胞介導的死亡。

研究團隊敲除（KO）了三個關鍵的自噬基因——Rb1cc1、Atg9a和Atg12，能夠顯著增加腫瘤細胞對T細胞的殺傷敏感性。

研究團隊進一步發現，用抗體阻斷TNF-α的同時敲除（KO）Rb1cc1基因，對殺傷腫瘤細胞的作用非常有限，這表明自噬對腫瘤細胞的保護作用主要是透過TNF-α通路介導的。

研究團隊進一步在乳腺癌小鼠模型中測試了這一發現，同樣的，敲除（KO）Rb1cc1基因，能夠增加對乳腺癌細胞的殺傷力。

研究團隊用PD-1抗體和CTLA-4抗體的組合，對乳腺癌小鼠模型進行了治療，結果表明該組合抗體完全清除了敲除Rb1cc1基因的腫瘤細胞，卻只能適度抑制對照腫瘤細胞的生長。在結腸癌模型中也觀察到類似的結果。

研究資料還表明，即使在敲除（KO）了Rb1cc1基因的腫瘤細胞中中，同時敲除TNF-α受體也限制了免疫療法的抗癌作用，這表明TNF-α和自噬對於T細胞殺傷腫瘤細胞確實是必不可少的。

除了再生元公司，也有其他研究團隊發現自噬在癌症免疫治療中的作用。

2020年9月23日，加拿大多倫多大學 Jason Moffat 團隊在 Nature 雜誌題為：Functional genomic landscape of cancer-intrinsic evasion of killing by T cells 的研究論文。

研究團隊透過CRISPR篩選，在乳腺癌、結直腸癌、腎癌和黑色素瘤的6種小鼠腫瘤細胞中進行篩選，成功鑑定了182個“核心癌症固有免疫逃逸基因”，這些基因的缺失使癌細胞對T細胞攻擊更加敏感或更具有抵抗力。這項研究成功繪製了癌症免疫逃逸基因圖譜。

該研究發現，同時敲除自噬相關基因Atg12和Atg5，有助於腫瘤細胞抵抗T細胞殺傷，而僅敲除其中之一則沒有這種效果。詳情：Nature：這182個基因，幫助癌細胞逃脫免疫系統追殺

總體而言，再生元公司的這項研究表明，靶向細胞自噬通路可能是增強T細胞免疫療法對腫瘤殺傷能力的有前途的策略，有望幫助更多癌症患者受益於強大的癌症免疫治療藥物。

論文連結：

https://immunology.sciencemag.org/content/5/54/eabb9561