在辣椒某種成分（該成分可作為一種刺激）的作用下，疼痛感應神經細胞可以調動小鼠的造血幹細胞，這一發現有望改善幹細胞移植過程。

血液幹細胞的主要特徵是它們能夠再生人體的整個血液和免疫系統。人們將這一過程稱之為造血作用，而這種細胞則稱之為造血幹細胞（HSCs）。在處於發育的胚胎中，造血幹細胞在不同解剖位置遊走，血液迴圈使其能夠運輸到身體各處。出生後，這些細胞存在於骨髓的特殊生態位中，而這些生態位能夠確保細胞處於靜止狀態且進行自我更新1。

在整個生命過程中，造血幹細胞在非自主神經的控制下，以晝夜節律模式從骨髓中釋放出來，然後補充血細胞2。疼痛感應神經也會與骨髓建立聯絡，但這些神經元也能調動造血幹細胞嗎？

Gao等人3在《自然》雜誌上發表文章稱，已解決這一問題，並發現了辣椒所擁有的一種令人驚訝的作用。

這項工作具有潛在的臨床以及生物學意義。對於患有血癌，比如患有侵襲性白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤的人來說，在進行大劑量化療之後，其治療的一個重要部分是自體幹細胞移植（ASCT）4 -- 即用健康的造血幹細胞來代替受損的造血幹細胞。為了避免出現併發症，自體幹細胞移植通常使用個體自身的幹細胞，一般在化療前從血液中進行收集，然後在化療後重新靜脈注射，以此使受損骨髓再生。

這個過程需要一種方法來促使健康的造血幹細胞離開其骨髓生態位，進入血液中來進行採集。自20世紀90年代以來，一種被稱為粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的分泌因子就作為最常用的分子。另一種常用的是在2003年以普樂沙福（plerixafor）這一形式出現的，這是一種小分子，它可以阻止造血幹細胞繼續粘附在骨髓支架上4。從那時起，研究進展包括不同的藥物施用途徑以及將粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和普樂沙福（plerixafor）所進行的不同結合。

但對於一部分人而言，造血幹細胞仍不能充分調動，其臨床風險因素包括年齡、遺傳和癌症型別（高達25%的淋巴瘤患者表現出調動能力差），以及反覆的幾輪化療5。因此，我們迫切需要了解調動造血幹細胞的分子機制4。

這篇文章作者首先對小鼠骨髓的神經纖維進行了免疫熒光成像調查，發現大部分都是“痛覺”神經。這些痛覺神經元是一種感覺神經元，它們透過對損傷產生疼痛反應來保護生物體免受危險。人們已發現傷害性感受器存在於可感知有害刺激的任何身體區域6。

關於屏障組織（比如面板和腸道）中的這些神經元，目前研究進展極好。除了疼痛感知之外，在非屏障組織（比如骨髓）中的傷害性感受器的生物學作用，目前研究結果仍然很不理想。

為了研究傷害性感受器在維持造血方面的潛在作用，Gao等人採用藥理和遺傳策略來排除這些神經元。這對骨髓中造血幹細胞的維持沒有影響。但它確實使得透過粒細胞集落刺激因子（G-CSF）誘導後呼叫到血液中的造血幹細胞數量明顯減少，這說明這一類神經元會影響造血幹細胞的粘附或轉移。

降鈣素基因相關肽（CGRP）是一種主要的神經遞質分子，由傷害性感受器神經元來進行分泌6。Gao等人發現，在使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、普樂沙福（plerixafor）或兩者進行治療後，使用降鈣素基因相關肽（CGRP）能夠極大地改善造血幹細胞呼叫情況。

他們還發現，降鈣素基因相關肽（CGRP）可以直接影響造血幹細胞（而不是透過骨髓來間接作用），誘導造血幹細胞表面形成由CALCRL和RAMP1蛋白組合而成的二聚體受體（圖1）。基因工程小鼠的骨髓造血幹細胞中缺乏其中的任何一種，都會導致造血幹細胞調用出現問題。

圖1 | 疼痛感應神經細胞調控造血幹細胞的調動情況。Gao與其同事3報告說，骨髓中的大部分神經都是被稱為傷害性感受器的神經元。他們發現，蛋白質粒細胞集落刺激因子（G-CSF），或辣椒中一種叫做辣椒素的成分（目前仍未知是直接還是間接刺激）對這些神經的刺激，會導致細胞釋放降鈣素基因相關肽（CGRP）這一神經遞質分子。反過來，降鈣素基因相關肽（CGRP）透過由CALCRL和RAMP1蛋白組合而成的受體二聚體，將直接與稱為造血幹細胞（HSCs）的血液幹細胞進行結合。這會刺激造血幹細胞從骨髓移動到血管中去。

在臨床上，連續進行化療往往會導致造血幹細胞呼叫減少 -- Gao等人透過對小鼠進行順鉑這一化療藥物的治療（每週5次），重新證明了這一缺陷。值得注意的是,使用降鈣素基因相關肽（CGRP）可以恢復這些動物的造血幹細胞呼叫。這是一個潛在的重要發現，這一發現可以極大地改善“呼叫能力差”個體聚集造血幹細胞的醫療方案。

某些型別的辛辣食物可以引發傷害性感受器啟用，因此Gao等人懷疑食用辛辣食物是否會引起造血幹細胞呼叫。為了驗證這個想法，文章作者給小鼠餵食了富含辣椒素的飲食 -- 辣椒素是辣椒的一種活性成分。結果發現，這種辛辣的食物增加了骨髓細胞外液中的降鈣素基因相關肽（CGRP）水平，並改善了透過降鈣素基因相關肽（CGRP）所誘導的造血幹細胞呼叫。當用藥理方法阻斷傷害性感受器時，這種效果就消失了，這表明這些神經元是富含辣椒素飲食產生效果的中介。

本文為我們瞭解神經系統、骨髓以及血細胞發育之間的聯絡增加了非常有意義的內容。早期利用骨髓中神經元的顯微照片所進行的研究表明，骨髓是由神經纖維所支配的7。在過去的10年中，手術、藥物以及基因去神經化模型確立了神經系統在調控造血幹細胞生態位中的作用8。但這些研究主要集中在交感神經纖維上（這些神經纖維主要參與機體的非自主動作），這些研究證明這些神經纖維有助於維持生態位的功能完整性9。

在此，Gao等人發現，造血幹細胞對其骨髓生態位的粘附及其向外周血呼叫的能力，是由傷害性感受器神經元透過分泌降鈣素基因相關肽（CGRP）這一神經遞質來直接作用於造血幹細胞來控制的。

令人驚訝的是，文章作者沒有檢測到CXCR4、CD44和VLA4分子細胞表面水平的神經元誘導變化，已知這些分子將在造血幹細胞上表達，並與其運輸相關。那麼，未來的研究將需要闡明CALCRL-RAMP1刺激後介導造血幹細胞呼叫的精確機制。

目前也不知道粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是否直接或間接地透過骨髓中的其他細胞型別影響傷害性感受器。此類問題可以利用動物的細胞型別特異性基因靶向來進行解決。此外，與人類相關的研究結果可能需要在臨床試驗中得以驗證，這是因為人類生物學往往不能在小鼠身上得到完美反映。

最後，我們還應該考慮骨髓中的應激反應及其對神經元的影響：例如，白血病會誘發骨髓中的神經損傷10，因此研究血液系統腫瘤和衰老對骨髓傷害性感受器的具體影響將是非常有價值的。儘管仍然存在這些問題，但我們現在已經開始對造血作用的神經調控有了一個強有力的分子機制認識。

文章資訊：

https://doi.org/10.1038/d41586-020-03577-7

參考文獻：

1. Crane, G. M., Jeffery, E. & Morrison, S. J. Nature Rev. Immunol. 17, 573–590 (2017).

2. Méndez-Ferrer, S., Lucas, D., Battista, M. & Frenette, P. S. Nature 452, 442–447 (2008).

3. Gao, X. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-020-03057-y (2020).

4. To, L. B., Levesque, J.-P. & Herbert, K. E. Blood 118, 4530–4540 (2011).

5. Donmez, A., Yilmaz, F., Gokmen, N. & Tombuloglu, M. Transfus. Apher. Sci. 49, 485–488 (2013).

6. Dubin, A. E. & Patapoutian, A. J. Clin. Invest. 120, 3760–3772 (2010).

7. Calvo, W. Am. J. Anat. 123, 315–328 (1968).

8. Agarwala, S. & Tamplin, O. J. Trends Cell. Biol. 28, 987–998 (2018).

9. Picoli, C. C. et al. Stem Cells Transl. Med. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0284 (2020).

10. Hanoun, M. et al. Cell Stem Cell 15, 365–375 (2014).