撰文 | 我的閨蜜老紅帽
早在上世紀五六十年代，Gowans等科學家們就指出，透過淋巴迴圈系統，淋巴細胞可以單向地從外周淋巴器官和淋巴結向血液迴圈系統遷移【1-3】。胸導管（thoracic duct）則是連線淋巴迴圈與血液迴圈的主要解剖結構，因此，大量免疫細胞由淋巴以及非淋巴器官進入胸導管【4】。淋巴細胞遷移是免疫監控（immune surveillance）的關鍵性步驟，但是，我們對這一過程仍舊知之甚少。
上世紀六十到八十年代，來自大鼠和羊的工作證實，胸導管中駐留的主要免疫細胞為T細胞，並且絕大部分T細胞呈現原始T細胞的性質【5-7】。其中，記憶性T細胞（Memory T cells ）通常可以分為中樞記憶性T細胞（central memory T，簡稱TCM ）和效應記憶性T細胞（effector memory T，簡稱TEM ）兩大類，前者以表達淋巴組織駐留受體CCR7和CD62L為主要特徵，而後者主要特徵為可以向非淋巴組織遷移，當然，這一分類標準並不絕對【8】。隨後，組織駐留記憶性T細胞（tissue-resident memory T，簡稱TRM ）被發現，在非淋巴組織中，這些細胞主要為記憶性CD8+T細胞，並且，因為表達有絲氨酸蛋白酶（granzyme B，簡稱GzmB）而被認為具有溶細胞活性（cytolytic activity）【10】。但是，來自於人類的組織駐留記憶性T細胞卻顯示出不同的性質【11】。
近日，來自美國賓斯法尼亞大學的Michael R. Betts研究組在Cell上發表題為The Identity of Human-Tissue-Emigrant CD8+T Cells 的文章，以人類和靈長類組織遷移免疫系統（tissue-emigrant immune system）為研究物件，發現表達有溶細胞活性的記憶性CD8+T細胞只在迴圈系統，即血管內進行遷移，而具有幹細胞特性的記憶性CD8+T細胞則主要透過胸導管進行遷移。
首先，作者招募了大量進行胸導管插管的志願者，採集血液樣本和胸導管淋巴細胞樣本。並且，同樣證實，胸導管中絕大部分免疫細胞為T細胞（約佔75%）。另外，在CD8+記憶性T細胞群體中，TEM主要出現在血液中，而原初T細胞和TCM則主要出現在胸導管中。接下來，作者更加細化流式細胞術使用的表面分子標記物，發現，在胸導管中，CD8+T細胞更傾向於表達整合素CD103，趨化因子受體CCR5，CXCR3和CXCR5，還有早期分化標籤CD27和CD127；而血液中更傾向於表達晚期分化和效應標籤CD57，CX3CR1和KLRG-1。
接下來，作者透過RNA測序和單細胞RNA測序的方法，對血液、胸導管和腸繫膜淋巴結中提取的原初和記憶性CD8+T細胞進行進一步研究。作者透過聚類分析發現，血液中的CD8+記憶性T細胞主要為已分化的效應性T細胞（terminally differentiated effector memory T，簡稱TEMRA），其主要特徵為表達效應相關分子Gzmb, Prf1, Cx3cr1, Znf683, Tox和Tbx21；而胸導管中主要為原初記憶性T細胞，TCM和TEM，它們主要表達早起分化分子Tcf7, Cd27, Il7r, Ccr7, Sell和Gzmk。作者透過流式細胞術進一步證實，胸導管中的CD8+T細胞缺少溶細胞蛋白GzmB和穿孔素，而血液中的情況恰恰相反，這也是血液中的CD8+T細胞具有溶細胞活性的直接證據。
再下來，為了研究上述具有溶細胞活性的CD8+T細胞是否只存在於血液迴圈中，作者採集了人類一些淋巴組織（包括扁桃體和腸繫膜淋巴結）和非淋巴組織（包括大腸，蛻膜和肝臟），並且只在血液中發現溶細胞活性CD8+T細胞，而在上述這些組織器官中均未發現。
最後，作者透過RNA測序的方法，比較了血液中迴圈的溶細胞活性CD8+T細胞與胸導管中沒有溶細胞活性的CD8+T細胞的異同。分析發現，胸導管中的細胞富含粘附，遷移和增值基因標籤，而血液中的細胞則富含顆粒物定位，表觀調控和淋巴細胞分化等標籤，即具有幹細胞屬性。
綜上所述，作者透過多種組學，生物資訊學和流式細胞術相結合的方法，定義了在人類胸導管中進行遷移的免疫細胞型別和性質，即具有溶細胞活性的CD8+T細胞主要在血液中迴圈遷移，而具有幹細胞屬性而無溶細胞活性的CD8+T細胞則主要在胸導管和各組織之間遷移活動。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.019
製版人：十一
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