題目取得可能有點標題黨，但真實情況也差不多：相比隨機對照研究與佇列研究，“病例對照研究”的文章很難在頂級醫學期刊發表。

病例對照研究是醫學研究進行病因推斷的重要方法。它在醫學研究中，將研究物件分為病例組/ 對照組（更廣泛來說是，陽性組/陰性組） ，比較發病/陽性事件發生前接觸某暴露因素的狀況，比較暴露水平的差異性，初步分析暴露因素與陽性事件之間的因果關係。

比如，歷史上最有名的一個病例對照研究是，英國著名流行病學家Hill爵士在20世紀40年代發起的吸菸與肺癌的研究，他透過比較肺癌患者和非肺癌患者的過去的吸菸狀況，發現肺癌患者吸菸比例遠高於正常的人群，因此證明了吸菸（暴露因素）與肺癌（陽性事件）的因果關係。

但是病例對照研究存在著很多缺陷，導致這類研究的因果推斷結論不那麼可靠。

主要的問題有三點：（1）病例對照研究存在著回憶偏倚 （2）病例對照研究的暴露因素與結局的發生時間在順序上可能無法釐清，可能會出現因果顛倒（先發生結果，再出現原因） ；（3）暴露因素與結局的關係可能存在著干擾因素，很多人把干擾因素直接認定為混雜因素，透過迴歸分析來控制。但實際上，很多幹擾因素可能是中介變數，但病例對照研究很難區別中介還是混雜。

今天我要說的是12月初發表在BMJ的雜誌的論文，它用一張圖，成功地理清了暴露因素與結局、暴露因素與干擾因素的關係，當然最終贏得了審稿人的認可！

好，進入正題吧。

論文的概況與統計方法

2020年12月2日發表四大醫學頂級醫學期刊之一的BMJ (IF=30.223)發表了一篇病例對照研究 ：“出生缺陷患者的癌症風險：基於北歐兒童、青少年和成人的病例對照大型研究” 。該研究就是研究“癌症----出生缺陷”兩個變數的關係。

為了探討出生缺陷與癌症發生之間的聯絡，該研究收集了四個北歐國家、總共62295例癌症病例和724542例對照樣本的出生缺陷和癌症診斷資訊，以兒童、青少年和成人 (0~46歲) 為研究物件評估出生缺陷與癌症型別的關係，癌症發生風險是否隨出生缺陷的數量而改變，並評估這些聯絡是否會持續到成年。

點評：這篇文章能發表，大樣本量是關鍵的原因之一。

統計分析方法

對於病例對照研究，logistic迴歸是不二選擇，同時計算OR值；由於癌症發生率很低，因此這裡的OR值幾乎等同於RR值。

論文的分析結果

（1）癌症患者的出生缺陷發生情況

本研究收集了四個北歐國家 (丹麥、芬蘭、挪威和瑞典) 1967至2014年間所有活產兒資訊 (出生情況及出生缺陷資訊等)、1943年以來的癌症患者資訊 (Table 1)。總研究人數為62,295例癌症患者 (其中2160例患有嚴重出生缺陷，佔3.5%)，724542例對照樣本 (其中15,826例患有嚴重出生缺陷，佔2.2%)。

摘要：癌症患者，出生缺陷比例3.5%；對照組，出生缺陷比例2.2%，差別顯著。

（2）出生缺陷患者患癌症的總體風險

與沒有嚴重出生缺陷的人相比，有嚴重出生缺陷的人總體患癌風險增加 (OR=1.74)。

患有嚴重出生缺陷的人群中，染色體異常患者的患癌風險最高 (OR=5.53)，遺傳綜合徵/微缺失綜合徵患者 (OR=5.44)、非染色體異常出生缺陷患者的癌症風險也較高 (OR=1.54)。此外，還觀察到患有眼睛、消化系統、泌尿器官、心臟、生殖器和四肢先天缺陷的人患癌症的風險增加。

（3）出生缺陷患者患特定癌症的風險

◆與沒有嚴重出生缺陷的人相比，非染色體異常出生缺陷的人群患泌尿器官癌 (主要是腎癌，OR=2.7)、周圍神經和自主神經系統癌 (OR=2.4)、中樞神經系統癌 (OR=2.3) 的相對風險最高。

◆ 染色體異常人群患淋巴組織癌和造血組織癌的風險增加，其中急性髓系白血病的風險最高 (OR=88)。

那幅圖來了

那麼，大家要那幅圖是怎麼回事？

其實，很多人採用logistic迴歸開展病例對照研究，一般是多因素logistic迴歸，而且最常見的方法是“先單因素後多因素”---先單因素logistic迴歸，將P值<0.02或者P<0.05的挑選出來，和出生缺陷一起開展多因素迴歸，探討出生缺陷和癌症發生的關係。

logistic迴歸分析中，除了缺失缺陷之外，其它的自變數可能是干擾因素，一般我們人認為是混雜因素。現在用logistic迴歸控制了混雜因素，似乎結果相對可靠。

對不對？諸位一直以來，可能就是這麼幹的！

來~~~~來個笑容

實際上，大家很多時候，忽視了一個重要的概念--中介變數，並在迴歸中錯誤地把它認為是混雜因素，並把它納入迴歸分析中。

我在這裡想告訴大家，迴歸分析時，千萬記住一句話：迴歸分析，混雜變數一定要納入模型，中介變數，一般不要納入模型。

在本病例對照研究，干擾因素中，既有干擾因素又有混雜因素。比如：混雜因素包括母親年齡、是否吸菸、是否試管嬰兒；而中介變數，則包括出生體重，早產等。

所以作者也說：我們不把中介變數納入到迴歸分析中。

那麼問題就來了，如何篩選混雜變數納入模型呢？

於是作者就搞了一張大家想看到的圖！DAG圖（有向無環圖）！

圖來了！

Ancestor oucome 就是中間變數!

這張圖闡明瞭作者因果推斷的思維方式，向審稿人交代了作者如何篩選混雜變數。

這張圖具有很重的份量，特別是對於病例對照研究，一個在充斥著各種中介和混雜變數的設計方法。

你認識它嗎？--有向無環圖（DAG）：迴歸分析中自變數篩選的指導思想

諸位，我在這裡想說的是：病因推斷研究時，無論是採用佇列研究還是病例對照研究，我們首先得有個病因假設模型。任何直接上回歸的方法都是不可靠的研究。

特別是，當心中介變數對觀察性研究的干擾！