撰文 | 十一月
在2020年9月，Nature Medicine共發表1篇Brief Communications、13篇Letters以及2篇Articles。該導讀中主要介紹後8篇文章，主要內容包括針對SARS-CoV-2刺突蛋白的多種單克隆抗體快速分離和分析技術、CLN3貝敦氏症小鼠模型的反義寡核苷酸的治療效果、心肌梗死加速乳腺癌進展以及治療急性髓系白血病cusatuzumab單抗等。
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美國範德堡大學醫學中心James E. Crowe Jr.研究組與Robert H. Carnahan研究組合作發文題為Rapid isolation and profiling of a diverse panel of human monoclonal antibodies targeting the SARS-CoV-2 spike protein，針對SARS-CoV-2刺突蛋白的多種單克隆抗體的快速分離和分析。抗體是大多數RNA病毒免疫的主要決定因素，有望在重大流行病期間減少感染或疾病。新型冠狀病毒SARS-CoV-2已造成全球大流行，迄今已有數百萬人感染，數十萬人死亡。為此，作者們使用快速抗體發現平臺分離了數百個針對SARS-CoV-2 刺突蛋白的人單克隆抗體。根據單克隆抗體對S蛋白子結構域的反應性以及對SARS-CoV的交叉反應性，作者們將這些單克隆抗體分為五大類。許多單克隆抗體能夠抑制真正的SARS-CoV-2病毒的感染，大多數中和性單克隆抗體能夠識別S的受體結合域。這項工作確定了SARS-CoV-2病毒的易感性位點並證明了先進抗體發現平臺的速度和穩健性。
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0998-x
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墨爾本大學Adam K. Wheatley研究組與Stephen J. Kent研究組合作發文題為Humoral and circulating follicular helper T cell responses in recovered patients with COVID-19，發現從COVID-19恢復患者體液和迴圈濾泡可以輔助T細胞反應。SARS-CoV-2大流行極大地加快了全球疫苗的開發工作，大多數針對病毒的刺突蛋白定位在病毒粒子表面和介導識別細胞受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）。誘導的中和抗體可以阻斷刺突蛋白與ACE2的相互作用或間接阻止膜融合，構成了一種很有吸引力的疫苗保護方式。然而，儘管基於原型的疫苗在動物模型中顯示了一定的應用前景，但刺突蛋白在人體內的免疫原性尚未得到很好的解決。在本研究中，作者們對COVID-19恢復患者的體液和迴圈濾泡輔助T細胞免疫進行了研究。作者們發現SARS-CoV-2感染後持續誘導刺突蛋白特異性抗體、記憶B細胞和迴圈濾泡輔助T細胞，削弱了強大的體液免疫，並與血漿中和活性呈正相關。值得注意的是，刺突蛋白特異性迴圈濾泡輔助T細胞的表型對具有有效中和反應的受試者進行了分型，為進入臨床的基於疫苗提供了潛在的效價生物標誌物。總的來說，雖然COVID-19康復患者表現出對刺突蛋白有效免疫識別的多種特徵，但觀察到的廣泛中和活性表明，疫苗可能需要選擇性地針對最強中和的表位。
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0995-0
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南非開普敦大學Keertan Dheda研究組發文題為Bacterial and host determinants of cough aerosol culture positivity in patients with drug-resistant versus drug-susceptible tuberculosis，揭開了耐藥結核病與藥物敏感結核病患者咳嗽氣溶膠培養陽性的細菌和宿主決定因素。耐藥結核病的迅速流行可能使全球在此方面的控制努力偏離軌道。儘管其機制尚不清楚，但人們普遍認為耐藥菌株比藥物敏感菌株的傳染性更低。作者們對452例肺結核患者(其中227例患者耐藥)的氣溶膠菌落形成單位進行了計數，比較了臨床特徵並對痰中結核分枝桿菌進行了分枝桿菌全基因組測序、休眠表型和藥敏分析。在一般的治療時間後，作者們發現近一半耐藥結核病患者咳嗽氣溶膠培養呈陽性。令人驚訝的是，分枝桿菌的基因組變異、譜系和休眠狀態都不能預測咳嗽氣溶膠培養的陽性。然而，分枝桿菌痰桿菌量和臨床特徵具有很強的預測性，因此該結論支援有針對性的限制傳播的干預措施。有效的治療在很大程度上消除了咳嗽氣溶膠培養的陽性。這些資料對當前的正規化提出了質疑，為公共衛生戰略提供了資訊並表明有必要將結核病傳播相關的研究努力轉向宿主病原體相互作用。
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0940-2
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美國羅莎琳德富蘭克林醫學與科學大學Michelle L. Hastings研究組發文題為Therapeutic efficacy of antisense oligonucleotides in mouse models of CLN3 Batten disease，揭開CLN3貝敦氏症小鼠模型的反義寡核苷酸的治療效果的評估。CLN3貝敦氏症是一種由CLN3突變引起的常染色體隱性、神經退行性、溶酶體儲存疾病，CLN3編碼溶酶體膜蛋白。這種疾病的發病率高達2.5萬分之一，在兒童早期就出現症狀，患者通常在20-30歲時就會死亡。大多數CLN3貝敦氏症患者都有一個包含外顯子7和8的缺失，建立了一個閱讀框偏移。在該工作中作者們證明了使用反義寡核苷酸可誘導外顯子跳躍以恢復開放閱讀框的小鼠可以被有效地處理。使用靶向外顯子5的反義寡核苷酸誘導的強效外顯子跳躍的新生兒小鼠單次治療超過一年，改善了CLN3外顯子7和8的缺失小鼠的運動協調性，降低了組織病理學並增加了該疾病新小鼠模型的存活率。反義寡核苷酸還在CLN3 貝敦氏症病患者的細胞系中誘導外顯子跳躍。總的來說，作者們發現基於反義寡核苷酸的閱讀框矯正可以作為治療CLN3貝敦氏症疾病的一種方法，並在使用類似策略治療其他疾病時擴大反義寡核苷酸的治療範圍。
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0986-1
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紐約大學醫學院Kathryn J. Moore研究組發文題為Myocardial infarction accelerates breast cancer via innate immune reprogramming，發現心肌梗死透過先天免疫重程式設計加速乳腺癌。慢性或急性應激源如肥胖或手術對系統穩態的破壞，會改變癌症的發病機制。癌症患者特別是乳腺癌患者，由於治療的毒性和生活方式的改變，可能增加患心血管疾病的風險。雖然心血管事件在乳腺癌中的升高的風險和發病率已被證實，但這類事件是否影響癌症的發病機制尚不清楚。在該工作中作者們發現心肌梗死加速了小鼠和人類乳腺癌的生長和癌症特異性死亡。此外，在癌症診斷後發生心血管事件的早期乳腺癌患者復發和癌症特異性死亡的風險增加。這些臨床前和臨床結果表明，心肌梗死可引起系統穩態的改變，觸發加速乳腺癌的跨疾病溝通。
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0964-7
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瑞士伯爾尼大學Adrian F. Ochsenbein 研究組與Carsten Riether（第一作者）合作發文題為Targeting CD70 with cusatuzumab eliminates acute myeloid leukemia stem cells in patients treated with hypomethylating agents，發現靶向CD70的藥物cusatuzumab可以消除使用低甲基化藥物治療的患者中的急性髓系白血病幹細胞。急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是由白血病幹細胞驅動的，白血病幹細胞抵抗常規化療，這是急性髓系白血病復發的主要原因。低甲基化藥物通常是用來治療年齡較大或不健康的急性髓系白血病患者的標準護理，但反應溫和且效果不持久。在該工作中，作者們證明白血病幹細胞上調腫瘤壞死因子家族配體CD70以響應低甲基化藥物治療，從而增加CD70/CD27訊號。cusatuzumab是一種增強抗體依賴性細胞細胞毒性的人促凋亡CD70單克隆抗體，它可以阻斷CD70/CD27訊號傳導並靶向表達CD70的血病幹細胞，在體外和異種移植實驗中消除血病幹細胞。基於這些臨床前結果，作者們對先前未治療的老年急性髓系白血病患者進行了1/2期試驗。入選的12例患者的血液學反應包括8例完全緩解、2例完全緩解伴有不完全血計數恢復、2例部分緩解、4例患者在透過流式細胞術達到最小殘留疾病陰性。響應的平均時間為3.3個月。資料截止時，中位無進展生存期尚未達到。但cusatuzumab單抗治療顯著減少了白血病幹細胞並觸發了與髓系分化和凋亡相關的基因標記。
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41591-020-0910-8
7
美國丹娜-法伯癌症研究所Margaret A. Shipp研究組與X. Shirley Liu研究組合作發文題為A peripheral immune signature of responsiveness to PD-1 blockade in patients with classical Hodgkin lymphoma，揭開了經典霍奇金淋巴瘤患者對PD-1阻斷反應的外周免疫特徵。PD-1阻斷在經典霍奇金淋巴瘤的治療中非常有效，該淋巴瘤在9p24.1染色體上表現出CD274（PD-L1）和PDC1LG2（PD-L2）的頻繁複製數增加。然而，在這種MHC-class-I類陰性腫瘤中，抗PD-1治療的作用機制尚不清楚。作者們利用T細胞受體測序和流式細胞儀飛行時間分析的互補方法獲得了在CheckMate 205期臨床試驗中治療的56例患者對PD-1阻斷反應的外周免疫訊號。抗PD-1治療在治療過程中具有不同基線T細胞受體庫和相關單克隆擴增的患者中最為有效。CD4+而非CD8+T細胞受體多樣性在治療期間顯著增加，最顯著的是那些已經達到完全應答的患者。此外，對治療有反應的患者有大量活化的自然殺傷細胞和新發現的CD3 CD68+CD4+GrB+亞群。這些研究強調了最近擴大的、不同的CD4+ T細胞和先天效應物在經典霍奇金淋巴瘤中PD-1阻斷的作用。
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41591-020-1006-1
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英國牛津大學Alison Simmons研究組與Hashem Koohy研究組合作發文題為Single-cell atlas of colonic CD8+ T cells in ulcerative colitis，建立了潰瘍性結腸炎中CD8+ T細胞的單細胞圖譜。有抗原經驗的結腸淋巴細胞如組織駐留記憶CD8+ T細胞可對反覆抗原暴露迅速反應。然而，它們的細胞表型以及它們驅動免疫調節和炎症的機制尚不清楚。在該工作中作者們使用單細胞轉錄組、T細胞受體庫分析和大量細胞計數法，構建了健康和潰瘍性結腸炎中人類結腸CD8+ T細胞的無偏圖譜。作者們確定了健康和潰瘍性結腸炎中的結腸CD8+ T細胞表型，定義了它們的克隆關係並描述了表達IL-26的功能失調潰瘍性結腸炎 CD8+ T細胞的終末分化，IL-26轉基因小鼠模型中IL-26可以減輕急性結腸炎。
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41591-020-1003-4