腦膠質母細胞瘤（GBM）是成人中樞神經系統中最常見致命的原發性癌症。GBM 具有免疫抑制性、高度異質性，血腦屏障（BBB）和大腦獨特的生化和解剖特徵也會限制化療或免疫療法的療效，導致GBM 整體複發率高、預後差。此文總結了生物3D列印在GBM和BBB體外建模的最新進展，提出了結合生物3D列印和生物材料的策略來實現體外構建GBM-BBB組合模型的概念及對標準化3D模型的建議。文章內容主要包括以下部分：

1. 腦膠質母細胞瘤和血腦屏障的微環境

這部分包括了腦膠質母細胞瘤及血腦屏障的微環境解析：（1）細胞和細胞外基質（ECM）組成；（2）細胞及ECM的結構及組合；（3）組合後的微環境所具備的生物物理或生化特性。

GBM的腫瘤微環境中有大量不同種類細胞組成（下圖），其中包括腫瘤相關巨噬細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞、神經元、間充質幹細胞和組成血管的細胞。

BBB的細胞成分包括腦微血管內皮細胞、周細胞、星形膠質細胞和神經元，它們共同形成了中樞神經系統的功能性神經血管單位（下圖）。

文中還總結了分別存在於腦膠質母細胞瘤、血腦屏障、及腦內的主要ECM成分及它們的作用（表1、2）。

2. 生物材料介紹

構建仿生3D模型需要使用具有良好的生物相容性和組織特異性的生物材料。生物材料需具備適當的生物物理特性、生化特性、降解動力學。文中依照與腦ECM的相關性、3D生物列印的適用性的順序介紹主要的生物材料（表3）。

3. 生物3D技術介紹

生物3D列印能實現高解析度，高重複性，並且可個性化定製，目前已成為生物醫學領域的重要工具。主要的生物列印方法包括：噴墨式、擠出式和光輔助式（包含雙光子、數字光處理、層析成像等）生物列印（下圖）。文中總結了各項方法的優缺點、特點如精度、速度、列印材料的要求等（表4）。

4. GBM和BBB的生物3D列印

生物3D列印被廣泛用於構建各種癌症模型，如乳腺癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌和轉移模型等。這一部分總結了使用3D列印構建的GBM、BBB模型，並分析各種模型可能解決的生物學問題。3D列印的單培養GBM模型適用於腫瘤與ECM的相互作用（下圖）。

雙培養的3D模型是腫瘤微環境的簡化版（下圖），可以揭示特定細胞間的相互作用，並可以用於在體外篩選靶向特定間質細胞的治療方法。

多細胞GBM模型是由腫瘤細胞和多種間質細胞型別組成的GBM模型，是高度重現GBM異質性的體外模型（下圖）。在多細胞模型中，可以研究細胞-細胞和細胞-基質相互作用，可以重現腫瘤生長和侵襲模式，獲得3D培養的腫瘤轉錄組譜，進行腫瘤體外藥敏試驗，提出個性化的治療建議，並預測臨床結果。這些模型可用於高通量的藥物篩選和CRISPR篩選，有極高的臨床價值。

目前用於模擬BBB的生物3D列印主要是利用該技術開發更接近於真實、複雜生物結構的微流控裝置，與傳統的微流控技術相比降低了操作時間和成本（下圖）。

5. 總結與展望

為了進一步擴充套件生物3D列印在生物醫學領域的應用，研究者們應當致力於開發更合適的生物墨水、並且提高現有的生物3D列印技術水平。作者還提出需要為3D模型建立標準化評估方法，為臨床有效性相關的功能引數建立定性和定量的標準；功能引數包括基因組、轉錄譜、藥物反應、BBB的屏障特性、GBM的侵襲性或腫瘤發生能力等。在獲得大量資料後，研究人員們將瞭解如何使用最簡化的方法來最最佳化地構建仿生組織，從而在不影響體外模型仿生性的前提下降低研究成本和時間。

Biomaterials and 3D Bioprinting Strategies to Model Glioblastoma and the Blood–Brain Barrier

Min Tang, Jeremy N. Rich, Shaochen Chen

Adv. Mater., 2020, DOI: 10.1002/adma.202004776

導師介紹

Shaochen Chen

https://www.x-mol.com/university/faculty/215015