在即將過去的2020年，科學家們在HIV的病毒庫、致病機制、檢測和治療等方面取得重大的進展，讓我們一起看看這個領域在這一年裡取得的重大發現。1.Nat Commun：利用AAV9-CRISPR-Cas9基因編輯有望清除受感染細胞DNA中的HIV DNAdoi:10.1038/s41467-020-19821-7
猿猴免疫缺損病毒（SIV）是一種與人類免疫缺陷病毒（HIV）存在密切親緣關係的病毒。在一項新的研究中，來自美國天普大學劉易斯-卡茨醫學院和杜蘭大學等研究機構的研究人員在HIV研究方面邁出了重要一步：他們成功地從非人靈長類動物的基因組中剔除了SIV。這一突破使得他們比以往任何時候都更接近開發治癒人類HIV感染的方法。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“CRISPR based editing of SIV proviral DNA in ART treated non-human primates”。
體外靶向SIV前病毒DNA的CRISPR-Cas9構建體的構建、圖譜和驗證。Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-19821-7。
論文共同通訊作者、天普大學劉易斯-卡茨醫學院綜合神經艾滋病中心主任Kamel Khalili博士說，“我們首次發現，單次注射我們的由腺相關病毒（AAV）攜帶的CRISPR基因編輯構建體，可以從恆河猴的受感染細胞中剔除SIV基因組。”2.Lancet：每8周1次的長效卡博特韋-利匹韋林治療方案用於HIV感染者的治療doi:10.1016/S0140-6736(20)32666-0在先前進行的III期ATLAS臨床研究中，每4周1次的卡博特韋-利匹韋林肌肉注射的效果與口服抗病毒藥物相當。在II期臨床及模型研究中，每8週一次的卡博特韋-利匹韋林療法也具有較好的治療效果。近日研究人員比較了每8周vs 4周1次卡博特韋-利匹韋林治療的抗HIV-1病毒效果。ATLAS-2M研究在13個國家開展，為開放，IIIb期，非劣性研究，HIV-1感染患者每8周接受一次600mg卡博特韋聯合900mg利匹韋林治療或每4周接受一次400mg卡博特韋聯合600mg利匹韋林治療。研究的主要終點為48周時，每毫升血清HIV-1 RNA複製數大於50的患者比例，非劣性邊界為4%。1045名HIV感染者參與研究，其中8周治療組522人，4周治療組523人，其中391名患者來自ATLAS研究（37%）。參與者平均年齡42歲，27%為女性，73%為白人。研究結果顯示，每8周1次卡博特韋聯合利匹韋林治療的效果與每4周1次治療的效果相當，每毫升血清HIV-1 RNA複製數大於50的患者比例分別為2%和1%。8周治療組8名患者（2%）以及4周治療組2名（<1%）患者證實病毒學治療失敗。組間安全性相似，81%的患者報告了不良反應，無治療導致的死亡發生。對於HIV-1感染者，每8周1次卡博特韋聯合利匹韋林治療效果與每4周1次相當，研究支援每2個月1次的長效卡博特韋-利匹韋林治療方案用於HIV-1感染者。3.Science：重大進展！在體外重建HIV複製和整合過程，為開發靶向HIV衣殼的藥物奠定基礎doi:10.1126/science.abc8420在一項新的研究中，來自美國猶他大學醫學院和弗吉尼亞大學的研究人員在試管中重現了導致獲得性免疫缺陷綜合徵（AIDS，俗稱艾滋病）的HIV（人類免疫缺陷病毒）感染的最初步驟，實現 了幾十年來的夢想。這樣做使得人們能夠近距離觀察HIV，並能夠確定這種病毒在人類宿主體內複製所需的基本成分。相關研究結果發表在2020年10月9日的Science期刊上，論文標題 為“Reconstitution and visualization of HIV-1 capsid-dependent replication and integration in vitro”。
在體外重建和視覺化觀察HIV-1衣殼依賴性的複製和整合。圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.abc8420。
就HIV的所有危險性而言，這種病毒的外表卻很簡單。HIV類似於一個圓形的冰淇淋甜筒，它的外殼將它的遺傳物質封裝在裡面。此前，人們一直認為，這個稱為衣殼（capsid）的外殼的主要 作用是保護它的珍貴貨物（即前面提及的遺傳 物質）。但是，這項新的研究顯示，HIV衣殼在感染過程中也發揮著積極作用。在試管中進行感染的初始步驟，使得這些研究人員能夠以以前不可能的方式精確地操縱HIV。他們發現，當他們使用遺傳方法和生化方法破壞HIV衣殼的穩定性時，這種病毒無法有效複製它的 遺傳物質。這是首次直接證明HIV衣殼不僅僅是 起著包裝的作用，而且也是HIV感染過程本身的一個重要組成部分。 4.Nature論文解讀：重大進展！利用奈米金剛石的量子特性進行試紙橫向流動測試，可將靈敏度提高10萬倍 doi:10.1038/s41586-020-2917-1在一項新的研究中，來自英國倫敦大學學院和牛津大學的研究人員發現奈米金剛石（nanodiamond）的量子感測能力可用於提高基於試紙的診斷測試的靈敏度，從而有可能允許更早地檢測HIV 感染等疾病。相關研究結果發表在2020年11月26日的Nature期刊上，論文標題為“Spin-enhanced nanodiamond biosensing for ultrasensitive diagnostics”。
圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2917-1。
基於試條的橫向流動測試的工作方式與妊娠測試相同，即將試條浸泡在液體樣本中，顏色或熒光訊號的變化表示陽性結果，並可檢測病毒蛋白或DNA。它們被廣泛用於檢測從HIV到SARS-CoV-2 等病毒（目前針對COVID-19的橫向流動測試正在英格蘭各地進行試點），並且可以提供快速診斷，這是因為測試結果不必在實驗室處理。McKendry團隊利用了含有缺陷的奈米金剛石的量子特性。金剛石高度規則結構中的這種缺陷會產生所謂的氮空位（nitrogen-vacancy, NV）中心。NV中心有許多潛在的應用，從用於超靈敏成 像的熒光生物標記到量子計算中的資訊處理量子位。NV中心可以透過發射明亮的熒光來產生指示抗原或其他靶分子存在的訊號。在過去，熒游標記受到來自樣品或試條的背景熒光的限制，使得難以檢測到低濃度的病毒蛋白或DNA。然而，熒光納 米金剛石的量子特性使它們的光發射可以被選擇性調製，這意味著可以利用微波場將光訊號固定在一個設定的頻率上，並可以有效地從背景熒光中分離出來，從而解決了這一侷限性。這些光學結果顯示，與金奈米顆粒相比，這種奈米金剛石技術的靈敏度提高了多達5個數量級（10萬倍）（即產生可檢測的訊號僅需更低數量的奈米顆粒）。由於加入了一個短短10分鐘的RNA 複製發生倍增的恆溫擴增步驟，McKendry團隊能夠在模型樣品中在單分子的水平下檢測HIV RNA。5.PNAS：治癒HIV感染有戲！一種抗生素分子可讓免疫系統殺死被HIV感染的人體細胞doi:10.1073/pnas.2008615117在一項新的研究中，美國密歇根大學醫學院的Mark Painter、Kathleen Collins博士及其同事們合作，著手透過靶向一種稱為Nef的蛋白來尋找一種殺死HIV的武器。相關研究結果近期發表在 PNAS期刊上，論文標題為“Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes”。
圖片來自PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2008615117。
HIV利用Nef來逃避人體的免疫系統。這些研究人員確定一種名為concanamycin A的pleicomacrolide在比抑制溶酶體所需的濃度低得多的情況下抑制Nef。Painter說，“作為藥物開發的先導化 合物，這是相當令人興奮的，因為我們可以使用非常低的劑量，這樣就可抑制Nef而不會對細胞產生短期毒性。”在一個概念驗證實驗中，他們用concanamycin A處理HIV感染的、表達Nef的細胞，發現細胞毒性T細胞能夠清除HIV感染的T細胞。6.Nature：揭秘HIV精英控制者體內特殊HIV病毒庫的特性！doi:10.1038/s41586-020-2651-8近日，一篇發表在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自麻省總醫院等機構的科學家們透過研究成功對64名HIV精英控制者（elite controllers）和41名服用抗逆轉錄病毒藥物（ART）的個體 機體中數以億計的細胞進行測序，精英控制者，即在並不需要用藥的情況下機體就能成功抑制HIV的水平和疾病進展；與接受ART治療的個體不同的是，精英控制者體內的HIV病毒庫似乎無法被 啟用，這或許就能幫其維持自發且不使用藥物的HIV水平的控制，同時這也揭示了HIV感染的功能性治癒的一個顯著特徵。
圖片來自Pixabay/CC0 Public Domain。
關於受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。
在這項納入90只恆河猴的臨床前研究中，這些研究人員發現作為一種靶向特定受體TLR 7/8的新合成小分子，3M-052成功地誘導了疫苗特異性的長壽命骨髓漿細胞（BM-LLPC），BM-LLPC對持久 免疫力至關重要。在一個引人注目的觀察中，3M-052誘導的BM-LLPC在接種疫苗後維持較高的數量超過一年。這種較長的持續時間不僅在監測臨床前的有效性方面是可行的，而且在選擇候選疫 苗時也有很高的參考價值。14.PLoS Pathog：重大發現！HIV可感染腦細胞，並從大腦中轉移到外周器官doi:10.1371/journal.ppat.1008381在一項新的研究中，來自美國拉什大學醫學中心的研究人員發現作為一種腦細胞，星形膠質細胞可以藏匿HIV病毒，然後將這種病毒傳播給大腦中的免疫細胞，這些免疫細胞可從大腦中遷移出 去，進入其他器官。即使針對HIV的標準治療方法---聯合抗逆轉錄病毒療法（cART）---可抑制HIV，這種病毒仍透過這一途徑從大腦中轉移出來。相關研究結果於2020年6月11日發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為“HIV infects astrocytes in vivo and egresses from the brain to the periphery”。美國美國國家衛生研究院國家精神衛生研究所HIV神經病理、遺傳學與治療學分部主任Jeymohan Joseph博士說，“這項研究證實了大腦作為HIV病毒庫的關鍵作用，它能夠使得這種病毒重新感 染外周器官。這些研究結果表明為了從體內根除HIV，治癒策略必須解決中樞神經系統在HIV傳播中發揮的作用。”15.Science子刊突破！一種兩親性肽殺死HIV-1病毒粒子和感染細胞！doi:10.1126/scitranslmed.aaz2254 近日來自復旦大學、北京協和醫學院、河北農業大學和中科院生物物理研究所等單位的研究人員從HIV包膜蛋白中篩選了一個肽庫，以尋找能夠抑制病毒的肽，相關研究成果於近日發表在 Science Translational Medicine上，題為"An amphipathic peptide targeting the gp41 cytoplasmic tail kills HIV-1 virions and infected cells"。研究人員從細胞質區鑑定了一個能夠有效滅活HIV-1病毒粒子、誘導HIV-1感染細胞壞死、並使潛伏感染細胞重新啟用的肽F9170，這種肽對遊離病毒粒子或HIV感染細胞有效。進一步研究發現，F9170特異性靶向保守的HIV-1 Env細胞質尾部，有效破壞了病毒膜的完整性。短期單次給藥F9170可控制病毒載量，使其低於慢性SHIV感染獼猴的檢測限度。研究人員還發現 F9170可以進入大腦和淋巴結，這是HIV潛伏的部位之一。因此，研究人員認為F9170有望成為治療艾滋病的候選藥物。 16.PLoS Pathog：重大進展！鑑定出一種潛在新的潛伏HIV病毒庫doi:10.1371/journal.ppat.1008450科學家們早就知道，即使接受抗逆轉錄病毒治療，一些HIV也會永遠存在於感染者體內，隱藏在免疫系統的較小細胞庫（亦即HIV病毒庫，指的是HIV整合到宿主免疫細胞基因組中而不再活躍地 增殖）中。當患者停止治療後，這種病毒幾乎總是從HIV病毒庫中迅速反彈，導致致命的症狀再次出現。這些HIV病毒庫仍然是治癒HIV/AIDS的主要障礙。但是，目前還沒有一種簡單的方法可以靶向病毒庫細胞以便進行清除。科學家們也無法有效地從患者身上提取出病毒庫細胞進行研究，以便最 終找到控制它們的方法。原因在於，這些細胞中的HIV病毒是潛伏的。因此，這些細胞的表面並沒有攜帶易被宿主免疫系統發現的病毒蛋白。因此，科學家們一直在尋找其他的方法來精確地找 到病毒庫細胞。
圖片來自PLoS Pathogens, 2020, doi:10.1371/journal.ppat.1008450。
在一項新的研究中，美國格拉德斯通病毒學和免疫學研究所訪問學者Nadia Roan博士和她的團 隊描述了一類優先支援HIV潛伏感染的細胞。這些細胞表達表面蛋白CD127，存在於淋巴結等組織中，並被認為它們攜帶的HIV病毒庫比血液中的更多。相關研究結果近期發表在PLoS Pathogens 期刊上，論文標題為“Tissue memory CD4+ T cells expressing IL-7 receptor-alpha (CD127) preferentially support latent HIV-1 infection”。Roan說，“我們的研究結果表明，組織中的CD127陽性細胞可能是治癒HIV感染的重要靶點。”17.PNAS：新研究表明苔蘚蟲素類似物可改善對HIV的根除doi:10.1073/pnas.1919408117美國斯坦福大學的化學家Paul Wender和他的同事們正在努力改善對癌症、HIV和阿爾茨海默病的治療---他們認為，一種海洋無脊椎動物就是實現這一目標的手段。他們把目光投向了這種看似 不起眼的生物：總合草苔蟲（Bugula neritina），這是因為它與腸道中的細菌合作製造草苔蟲素（bryostatin），特別是草苔蟲素-1（bryostatin-1），即一類能以至關重要的和可控的方式操縱細胞活動的分子。在一項新的研究中，來自Wender實驗室、加州大學洛杉磯分校Jerome Zack實驗室和Matthew Marsden實驗室的研究人員與美國國家衛生研究院的Tae-Wook Chun合作，將苔蘚蟲素修飾為前體藥 物，而且所產生的前體藥物隨著時間的推移可以釋放出它們的活性形式並展現它們的藥效。相關研究結果於2020年5月6日線上發表在PNAS期刊上，論文標題為“Prodrugs of PKC modulators show enhanced HIV latency reversal and an expanded therapeutic window”。 普羅斯左汀（prostratin）、巨大戟酯（ingenol ester）、苔蘚蟲素及其類似物等蛋白激酶C（PKC）調節劑都是幾種處於不同開發階段的強效的潛伏逆轉試劑（latency-reversing agent, LRA），即一類可啟用潛伏性感染細胞中的HIV的化合物。雖然LRA很有前景，但與臨床使用相關的一個主要挑戰是在最大限度地減少副作用的同時，維持有治療意義的活性藥物水平。在這項新的研究中，在動物模型和來自HIV陽性患者的感染細胞中，他們合成的這些前體藥物在體外表現出的活性類似於或優於母體化合物（即苔蘚蟲素）。選定的前體藥物可誘導更高的體內 CD69（一種活化生物標誌物）表達，並且透過隨著時間的推移釋放其活性形式 ，顯著提高了耐受性。更一般地說，這些選定的前體藥物避免了母體化合物的大劑量毒性，表現出更大的療效和擴大的耐受性，從而解決了許多臨床應用的長期目標。如果在人類身上取得同 樣的成功，那麼HIV患者的治療頻率和藥物副作用就會降低。18.Nature：揭秘RNA結構多樣性在HIV-1 RNA剪接過程中扮演的關鍵角色doi:10.1038/s41586-020-2253-5近日，一項刊登在國際雜誌Nature上題為“Determination of RNA structural diversity and its role in HIV-1 RNA splicing”的研究報告中，來自懷特黑德生物醫學研究所等機構的科學 家們透過研究確定了RNA的結構多樣性及其在HIV-1剪接過程中扮演的關鍵角色。 這項研究中，研究者Phillip J. Tomezsko等人透過研究使用硫酸二甲酯突變譜結合名為DMS-MaPseq的測序技術分析了細胞中HIV-1的RNA的結構，同時他們還開發出了一種名為DREEM的新型算 法來解釋由相同RNA序列所假設的可變構象結構，DREEM演算法即利用期望最大化原則來檢測RNA的摺疊效果。與此前分析人口平均值的模型相反，本文研究中，研究者揭示了整合HIV-1基因組中 RNA結構的異質性區域，除了證實在體外研究中發現的HIV-1 Rev反應元件的替代結構也存在於細胞中外，研究者還發現，關鍵剪接位點的替代構象或許也會影響轉錄物亞型的比例。最後研究者表示，本文研究他們同事測定了RNA的剪接和胞內結構，為長期存在的科學家假設提供了一定的證據，即證實了RNA構象的異質效能夠調節剪接位點的使用及病毒基因的表達量，為 後期科學家們理解HIV-1感染機體的分子機制提供了新的線索和思路。19.Science：重大突破！揭示單個鳥苷酸決定著HIV RNA基因組的命運doi:10.1126/science.aaz7959人類免疫缺陷病毒（HIV, 也稱為艾滋病病毒）感染了100多萬美國人和全球4000萬人。一項針對HIV病毒結構的新研究揭示出一個有前景的新藥物靶標可用於靶向HIV感染。它發現HIV感染的細 胞可以透過兩種不同的方式讀取這種病毒的遺傳 密碼。結果就是被感染的細胞製造出這種病毒RNA的兩種不同形式。相關研究結果發表在2020年4月24日的Science期刊上，論文標題為“Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate”。
圖片來自CC0 Public Domain。
HIV-1 RNA基因組的轉錄本既可以經剪接後翻譯成病毒蛋白，也可以作為子代基因組被包裝成新的病毒顆粒。所選擇的路徑取決於這種轉錄本是否在5′末端含有一個鳥苷酸（1G）還是兩個或三 個鳥苷酸（2G或3G）。這項新的研究利用核磁共振光譜學研究發現1G轉錄本（即5′末端僅含有一個鳥苷酸的HIV-1 RNA基因組轉錄本）採用二聚體結構，該結構封存了翻譯和剪接所需的末端帽 ，但暴露了與HIV-1 Gag蛋白結合的位點，其中Gag蛋白在病毒組裝過程中招募HIV-1 RNA基因組。反之，2G或3G轉錄本可以接觸到這個末端帽，但Gag結合位點被封存。因此，單個鳥苷酸作為 一個構象開關，決定了HIV-1轉錄本的命運。論文第一作者Joshua Brown說，“這種功能的多樣性對於這種病毒在體內複製是必不可少的。這種病毒必須在兩種形式的RNA之間保持適當的平衡。幾十年來，科學界已經知道HIV RNA存在兩種 不同的結構形式，只是不知道是什麼控制了這種平衡。我們發現單個核苷酸產生巨大的影響，這是理解HIV如何發揮作用的一個觀念轉變。”20.NEJM：Fostemsavir治療多藥耐藥性HIV感染者doi:10.1056/NEJMoa1902493對已接受多種抗逆轉錄病毒治療但效果不佳的HIV感染者，急需具有新作用機制的新型抗病毒藥物。HIV融合抑制劑Fostemsavir是一種潛在選擇。在23個國家開展的III期臨床研究中，多藥耐藥HIV-1感染患者分為兩組。在第一組中，患者在接受1-2種獲批的抗逆轉錄病毒藥物（與先前療法不同）基礎上，隨機接受Fostemsavir （每天2 次，每次600mg）或安慰劑，為期8天， 隨後接受Fostemsavir聯合最佳化背景療法（隨機佇列）。在第二個佇列中，無可替換抗逆轉錄病毒藥物選擇的患者在第1天開始接受開放標籤的 Fostemsavir聯合最佳化背景治療（非隨機佇列）。研究的主要終點是隨機佇列中HIV-1RNA水平從第1天到第8天的平均變化。共371名患者參與研究，其中隨機佇列272名，非隨機佇列99名。第8天，Fostemsavir組HIV-1RNA水平的平均下降0.79 log10複製/mL，安慰劑組為0.17 log10複製/mL。在第48周，隨機佇列中 54%的患者和非隨機佇列中38%的患者出現了病毒應答（即HIV-1RNA水平<40個複製/毫升），CD4+T細胞計數的平均分別增加139個細胞/立方毫米和64個細胞/立方毫米。不良事件導致7%患者 停用Fostemsavir。在隨機佇列中，47例病毒學失敗患者中有20例（43%）出現糖蛋白120（gp120）替換。研究認為，HIV融合抑制劑Fostemsavir可顯著減少多藥耐藥HIV感染患者血液RNA水平。 21.Nat Med：免疫檢查點抑制劑組合使用可顯著縮小猴子中的HIV病毒庫大小doi:10.1038/s41591-020-0782-y 在一項新的研究中，研究人員得出結論，利用兩種癌症免疫治療藥物組合使用刺激免疫細胞，可縮小感染了猿猴免疫病毒（SIV）並接受抗病毒藥物治療的非人靈長類動物中的病毒庫大小。這 種病毒庫包括經過接受強效抗病毒藥物治療後仍攜帶SIV病毒的免疫細胞。相關研究結果近期發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為“CTLA-4 and PD-1 dual blockade induces SIV reactivation without control of rebound after antiretroviral therapy interruption”。
關於受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。
在這篇論文中，這些研究人員使用了免疫檢查點抑制劑伊匹單抗（ipilimumab）和納武單抗（nivolumab）的猴子版本，它們分別阻斷抑制性受體CTLA-4和PD-1（也是兩種常見的免疫檢查點） 。他們觀察到相比於僅接受納武單抗的猴子，同時接受伊匹單抗和納武單抗的猴子的T細胞具有更強的活化作用。對血液中的病毒DNA測序表明，與使用其中的一種免疫檢查點抑制劑相比，兩 種免疫檢查點抑制劑組合使用可重新啟用更多的病毒。Paiardini說，“我們觀察到組合使用CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑可以有效地重新啟用處於潛伏狀態的HIV並使之對免疫系統可見。”在以前的研究中，僅透過單一免疫檢查點抑制劑或其他免疫刺激劑可以觀察到HIV病毒庫的有限縮小。在這項新的研究中，僅接受免疫檢查點抑制劑組合治療的猴子表現出這種病毒庫大小的持 續顯著下降。這是透過“DNAscope”---一種視覺化組織中受感染細胞的成像技術---和透過測量攜帶完整病毒DNA的CD4 T細胞（HIV和SIV的主要靶標）的頻率進行測量的。儘管有這種效果，但 一旦停用抗病毒藥物，在接受免疫檢查點抑制劑組合治療的猴子中HIV病毒仍會恢復到先前的水平。22.NEJM：臨床試驗表明HIV藥物洛匹那韋-利托那韋不能有效治療COVID-19doi:10.1056/NEJMoa2001282; doi:10.1056/NEJMe2005477新型冠狀病毒SARS-CoV-2導致2019年冠狀病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。在一項新的研究中，中國研究人員發現有效治療HIV感染者的藥物對COVID-19無效。相關研究結果於2020年 3月18日發表在NEJM期刊上，論文標題為“A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19”。在這篇論文中，他們描述了他們在中國武漢在COVID-19患者中 開展的一項臨床試驗以及他們從中獲得的發現。 美國布萊根婦女醫院的Lindsey Baden和Eric Rubin在同期NEJM期刊上發表了一篇標題為“Covid-19—The Search for Effective Therapy”的社論文章，討論了這項在中國開展的臨床研究。 最近，醫學界注意到SARS-CoV-2和HIV都需要一種稱為蛋白酶的酶才能具有傳染性。先前的研究已發現蛋白酶抑制劑洛匹那韋（lopinavir）和利托那韋（ritonavir）對治療HIV感染者有效， 這使得許多人猜測它們是否也可能有效地抵抗SARS-CoV-2。為了確定這種情形是否可能發生，這些研究人員在中國武漢開啟了一項臨床試驗。這項臨床試驗將199例晚期COVID-19患者分為兩組 ，其中的一組接受標準治療（包括補充氧氣），另一組接受標準治療並給予洛匹那韋和利托那韋。最終，共有94例患者給予了這兩種蛋白酶抑制劑。不幸的是，這些研究人員發現使用這兩種 藥物沒有益處。那些給予這兩種藥物的患者的表現並不好於那些沒有給予它們的患者。不過，這項臨床試驗存在一些侷限。首先，所有患者均處於疾病晚期，這使得任何治療都不太可能幫助他們。其次，這項臨床試驗規模很小。23.兩篇NEJM指出HIV治療新方法---每月肌肉注射長效卡博替韋和利匹韋林doi:10.1056/NEJMoa1909512; doi:10.1056/NEJMoa1904398; doi:10.1056/NEJMe2002199根據近期發表在NEJM期刊上的兩項臨床研究，對HIV-1受到抑制的患者而言，長效的卡博替韋 （cabotegravir，一種HIV整合酶抑制劑）和利匹韋林（rilpivirine）的組合使用（下稱長效卡 博替韋+利匹韋林）並不遜於口服度魯特韋-阿巴卡韋-拉米夫定（dolutegravir-abacavir-lamivudine）和標準口服治療。
當遭受HIV潛伏感染的免疫細胞受到重新啟用時，這種細胞開始產生HIV病毒顆粒（紅色），這些病毒顆粒出芽並從細胞（藍色）中釋放出來，圖片來自NIAID。