2020年12月，根據“熱心腸因子”計算的30篇必讀文獻。 ​​

趙立平等：菌群研究走向因果，迴歸培養必不可少（Nature Reviews年度回顧）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]

① 回顧今年3項使用細菌純培養來闡釋潛在的致病或保護性腸道細菌的作用機制的研究；② 分離自人結直腸癌（CRC）組織的產基因毒素大腸桿菌菌株，能誘導與其長期共培養的人腸道類器官發生類似CRC患者的基因突變特徵；③ 小鼠的F. BP1菌株及其對應的人腸道菌H. biformis，透過產生丁酸，在CRC小鼠模型中發揮抗腫瘤作用；④ 透過對細菌和無菌小鼠進行遺傳操作，證明了LPS-TLR4的互作是源自肥胖患者的陰溝腸桿菌B29引發肥胖相關表型的關鍵上游事件。

【主編評語】

科赫法則是證明病原體引發疾病的金標準。其中關鍵的一環是，將分離出的病原體在培養基上養成純培養，用其感染健康個體後能引發相同的疾病。在菌群研究走向因果和機制的當下，也需要用相同的思路來證實特定的腸道菌群成員與健康或疾病表型的因果關係。Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology最新發表了由美國羅格斯大學、上海交通大學的趙立平主筆的年度回顧文章，重點介紹了今年發表的3項研究（檢視文章）（檢視文章）（檢視文章），這些研究都使用了細菌純培養來闡釋特定腸道細菌對宿主的致病或保護性作用及其生物學機制；並指出，透過對宿主和細菌中的關鍵基因進行遺傳操作以闡明細菌-宿主互作中的分子機制，是菌群因果性研究的重要思路。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Demonstration of causality: back to cultures

2020-12-21, doi: 10.1038/s41575-020-00400-6

Nature Reviews：腸道屏障與IBD—2020年重磅研究（年度回顧）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]

① 腸道上皮屏障功能失調與多種疾病相關，特別是臨床診斷的炎症性腸病IBD；② 臨床研究顯示腸道屏障功能失調先於IBD發生，腸道通透性、血清抗菌抗體及特異性蛋白可作為疾病預判指標且先於臨床診斷數年；③ 小鼠研究表明遠端結腸中的巨噬細胞可感知腸細胞水分及真菌代謝產物的吸收，從而調節腸道屏障功能；④ 小鼠研究發現飲食-微生物組-腸細胞MHCII表達-上皮內T細胞IL-10生產軸的日變化，最終影響小腸屏障節律及功能。

【主編評語】

Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology發表的年度回顧文章，介紹了2020年內發表的關於IBD與腸道屏障功能的重磅研究。包含兩個新穎的臨床病患研究及兩個小鼠的基礎機制研究。文章指出腸道屏障的受損可能先於臨床診斷IBD數年，因而對於發現新的調節通路以及IBD的預防和治療都有重大意義。IBD發病的中立者還是煽動者？是時候重新審視其中腸道屏障的角色了。（@好雨）

【原文資訊】

The intestinal barrier, an arbitrator turned provocateur in IBD

2020-12-14, doi: 10.1038/s41575-020-00399-w

Nature Reviews：腸道與行為互動作用的3大發現（年度回顧）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]

① 摘取3篇本年度重大研究，以進一步理解腸道如何適應環境，控制大腦和行為；② 線蟲腸道菌Providencia的酪胺代謝產物章魚胺，能靶向ASH傷害感受神經元上的OCTR1受體，調節嗅覺反應，使線蟲吃進更多同種細菌；③ 糖分子（而非甜味劑）透過腸道內的糖感受器SGLT1將訊號傳至迷走神經節神經元，啟用腦幹孤束尾核（cNST）神經元，導致小鼠對糖的偏好；④ 睡眠剝奪的果蠅和小鼠因腸道活性氧積累而死亡，補充褪黑素等抗氧化劑能延長壽命。

【主編評語】

人們日常生活中最愉快但也最危險的活動之一就是進食。但一旦食物被吞下，我們所能做的就是相信自己的直覺——Trust your gut。而人類腸道含有比脊椎更多的神經細胞，但對腸道神經調節宿主行為的機制知之甚少。發表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上的一篇年度回顧，重點介紹了2020年發表的3項關於腸道與宿主行為互動作用的重大研究進展，進一步表明腸道對健康的重要性。（@EADGBE）

【原文資訊】

Viscera affectum anno: the gut beyond eating behaviours

2020-12-01, doi: 10.1038/s41575-020-00393-2

Nature Reviews：乳糜瀉如何影響全身健康（年度回顧）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]

① 乳糜瀉患者表現出認知障礙（如更慢的反應時間），焦慮、抑鬱、自殘想法的比例更高；② 即使近年來的乳糜瀉診療得到顯著改善，乳糜瀉患者的總體死亡率仍顯著高於對照（HR=1.21），死亡風險的增加與惡性腫瘤、心血管疾病及呼吸系統疾病相關；③ 無谷蛋白飲食治療無法在分子水平恢復正常的腸道功能，一些微量營養素及維生素吸收相關基因的表達仍較低；④ 未診斷/治療的乳糜瀉患者的心血管疾病風險顯著升高，胃腸道外癌症的風險也顯著增加。

【主編評語】

2020年的一系列重要研究強調了乳糜瀉是一種系統性的自身免疫樣疾病，可造成長期嚴重的健康後果，包括胃腸道外的症狀。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發表的一篇年度回顧文章，對2020年發表的幾篇重要的乳糜瀉系統性症狀的相關研究進行了總結：乳糜瀉患者可能有更高的認知障礙、焦慮及抑鬱等風險；未接受治療的乳糜瀉患者有著更高的心血管疾病及胃腸道外癌症的風險；乳糜瀉患者的死亡率顯著升高。（@szx）

【原文資訊】

Updates on systemic consequences of coeliac disease

2020-11-16, doi: 10.1038/s41575-020-00387-0

NEJM：一文讀懂食管動力障礙和胃食管反流病（綜述）

New England Journal of Medicine——[74.699]

① 硬皮病、胃癌等可導致繼發性食管動力障礙，原發性食管動力障礙的發病機制不明；② 內鏡下注射肉毒桿菌毒素、球囊導管成形術等可有效治療食管失弛緩症；③ 缺乏其它型別的食管動力障礙的根治療法，飲食及生活方式干預、硝酸甘油或莨菪鹼可用於輕度患者；④ GERD的常見致病原因包括下食道括約肌的短暫鬆弛、食管下括約肌的低壓、滑動性食管裂孔疝；⑤ 質子泵抑制劑等抑酸藥物是GERD的主要藥物療法，胃底摺疊術可用於質子泵抑制劑治療無效的患者。

【主編評語】

胃食管反流病（GERD）影響18%-28%的北美人群，並每年造成的醫療花費超百億美元。New England Journal of Medicine上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了食管動力障礙及GERD的致病機制、診斷方式及現有治療方法。（@szx）

【原文資訊】

Esophageal Motility Disorders and Gastroesophageal Reflux Disease

2020-11-12, doi: 10.1056/NEJMra2000328

Lancet：一文讀懂缺鐵和補鐵（綜述）

Lancet——[60.392]

① 缺鐵是全球疾病負擔的一大主因，常見於兒童、經期婦女及中低收入國家人群；② 體內貯鐵量低、炎症導致鐵調素升高引起血漿缺鐵時，成紅血細胞及其他組織出現鐵缺乏；③ 口服補鐵雖是主要的一線療法，但高劑量鐵劑引起的鐵調素升高會限制鐵吸收，而靜脈鐵劑可快速、高效補鐵，顯著改良了補鐵方式；④ 需明確潛在病因，對缺鐵患者進行常規乳糜瀉篩查，排查缺鐵男性及絕經婦女胃腸損傷；⑤ 有必要在低收入國家推廣鐵補充專案，以達到全球營養標準。

【主編評語】

缺鐵和缺鐵性貧血是臨床常見病症，對人體健康影響重大；補鐵和鐵吸收與飲食、腸道健康密切相關。Lancet近期發表綜述，系統性闡述了缺鐵的機制、治療方法以及最新的臨床科研成果，對於研究缺鐵、缺鐵性貧血的生物學機制、流行病學分佈以及開發療法均具有參考價值。（@周暘）

【原文資訊】

Iron deficiency

2020-12-04, doi: 10.1016/S0140-6736(20)32594-0

Nature：一種致病真菌多糖啟用炎性體，保護宿主抵抗感染和腸炎

Nature——[42.778]

① 煙麴黴菌的菌絲胞壁多糖半乳糖胺半乳聚糖（GAG）是一種病原體相關分子模式（PAMP），能啟用宿主的NLRP3炎性體，GT4C是GAG的潛在合成酶；② 機制上，GAG分子中的半乳糖胺亞基能與核糖體蛋白結合，從而阻斷細胞內的蛋白質翻譯，並誘導內質網應激，導致炎性體活化；③ GAG誘導的炎性體活化，不僅可保護小鼠抵抗煙麴黴菌感染（表現為缺乏GAG的菌株毒力強、過表達GAG的菌株毒力弱），還透過促進IL-18生成減輕DSS誘導的小鼠結腸炎。

【主編評語】

Nature發表的一項最新研究發現，煙麴黴菌的一種多糖組分能透過與核糖體結合，引起宿主的炎性體活化，從而保護宿主抵抗真菌感染，並減輕小鼠的實驗性結腸炎。該研究說明，核糖體可能在驅動炎性體活化和抗真菌先天免疫反應中，發揮重要作用，或為治療相關感染和結腸炎等炎症性疾病，提供新的干預思路。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Galactosaminogalactan activates the inflammasome to provide host protection

2020-12-02, doi: 10.1038/s41586-020-2996-z

Nature：新方法看清菌群中成百上千種細菌的空間分佈

Nature——[42.778]

① 開發一種菌群原位成像方法HiPR-FISH，能在單輪成像中對數百種細菌進行區分，獲得單菌解析度水平的菌群空間分佈圖；② 透過基於兩步探針雜交的二進位制條碼方案+對10種熒光團的光譜組合進行機器學習解碼，HiPR-FISH最多可區分1023種細菌；③ 用該方法揭示了抗生素對小鼠腸道菌群空間網路的破壞，以及人口腔菌斑菌群空間結構的縱向穩定性；④ 用HiPR-FISH結合超解析度成像技術，揭示了人不同口腔細菌內的核糖體分佈模式。

【主編評語】

菌群是一個複雜的生態系統，要理解其內部的物種互作機制和變化規律，目前的研究主要是基於測序分析和體外培養實驗。如何對具有高細菌密度和物種多樣性的菌群進行高解析度的原位成像，從而直觀地看到菌群內不同種類細菌的空間分佈，仍是一大挑戰。Nature最新發表的一項來自康奈爾大學團隊的研究，在解決這一技術問題上邁出了重要的一步。研究者開發了一種名為HiPR-FISH（使用熒光原位雜交的高系統發生解析度微生物組圖譜）的菌群原位成像方法，能在單菌解析度水平上繪製區分數百（至多1023）種細菌的菌群空間分佈圖，在解析菌群的空間結構，以及菌群成員之間在空間上的相互作用方面，具有很大的研究應用價值。Nature特別配發瞭解讀文章（見“延伸閱讀”），可搭配閱讀。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Highly multiplexed spatial mapping of microbial communities

2020-12-02, doi: 10.1038/s41586-020-2983-4

Science：微生物的單細胞RNA測序技術

Science——[41.845]

① 研發了microSPLiT，這是一種適用於革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌的高通量scRNA-seq方法，可以解決異質轉錄問題；② 檢測處於不同生長階段的25,000多個枯草芽孢桿菌細胞，繪製了其代謝和生活方式變化的圖譜；③ 揭示了與已知但罕見狀態（如適應性和原噬菌體誘導）相關的詳細基因表達譜，並鑑定新的和未知基因表達狀態，包括細胞亞群中生態位代謝途徑的異質啟用；④ 為細菌群落中基因表達的高通量分析鋪平道路，否則無法對細菌進行單細胞分析。

【主編評語】

單細胞RNA測序（scRNA-seq）已成為鑑定真核生物基因表達的重要工具，但目前的方法與細菌不相容。Science近期發表的文章，開發了微生物的單細胞RNA測序技術-microSPLiT，可用於革蘭氏陰性和陽性菌的高通量基因表達檢測，並在枯草芽孢桿菌中成功應用，為細菌群落中基因表達的高通量分析鋪平道路。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Microbial single-cell RNA sequencing by split-pool barcoding

2020-12-17, doi: 10.1126/science.aba5257

Science：菌群與宿主遺傳的互作，如何影響人類對環境的適應（綜述）

Science——[41.845]

① 人類遺傳與菌群的互動作用，參與人類對環境變化的適應；② 宿主的遺傳變化可以取代或招募有特定功能的微生物，而無需與微生物共演化；③ 如：決定乳糖酶活性的LCT基因變異與降解乳糖的雙歧桿菌含量負相關，編碼唾液澱粉酶的AMY1基因複製數與發酵抗性澱粉的瘤胃球菌含量正相關；④ 菌群還可能透過參與代謝脂肪酸和酒精等飲食成分，促進寒冷誘導的產熱、面板色素沉著和血壓調節，以及抵抗特定病原體，幫助宿主適應飲食、氣候和病原體的變化。

【主編評語】

生活在不同地區和環境中的人群，存在著不同的遺傳適應變化，以及菌群的適應變化。Science最新發表的重磅綜述，探討了宿主遺傳與菌群之間的互動作用，在人類對環境的適應中的重要意義。當人類在遺傳層面上適應新的環境時，菌群也可能參與其中。一方面，微生物比其宿主有更快的演化速度，這使它們能夠對環境變化做出快速反應；另一方面，菌群也會透過其自身的代謝和生理調控功能，“過濾”宿主的環境，改變環境對宿主的選擇壓力，從而影響宿主的表型，以及對飲食、氣候和病原體的變化的適應性。（@mildbreeze）

【原文資訊】

The role of the microbiota in human genetic adaptation

2020-12-04, doi: 10.1126/science.aaz6827

Science：糞菌移植可促進黑色素瘤患者對免疫治療的應答

Science——[41.845]

① 納入10名抗PD-1治療無效的轉移性黑素瘤患者，經結腸鏡和多次口服糞菌膠囊移植來自治療應答患者的糞便菌群，並再次進行抗PD-1治療；② 治療安全性良好，3名患者產生臨床應答（2名部分應答、1名完全應答）；③ 糞菌移植（FMT）改變了受體的腸道菌群，增加利於免疫治療的韋榮球菌科、減少促免疫耐受的兩歧雙歧桿菌，但未鑑定出與臨床應答顯著相關的細菌類群和代謝功能；④ FMT治療與腸道和腫瘤微環境中的免疫細胞浸潤和基因表達譜的改善相關。

【主編評語】

動物研究和臨床觀察研究表明，腸道菌群組成可能影響腫瘤對於抗PD-1免疫治療的響應，Science最新發表的一項1期臨床試驗表明，對於抗PD-1免疫治療無效的患者，移植應答患者的糞便菌群，可以改善部分患者對免疫治療的應答，且安全性良好。這些初步結果為進一步開展菌群靶向干預輔助腫瘤免疫治療的臨床研究，奠定了基礎。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients

2020-12-11, doi: 10.1126/science.abb5920

Nature Reviews：早發性大腸癌知多少（綜述）

Nature Reviews Clinical Oncology——[53.276]

① 早發性結直腸癌（EO-CRC）全球發病率增長原因可能包括更多潛在風險因素的暴露，如西式飲食、肥胖、缺乏運動和抗生素使用；② 這些暴露不僅引起大腸上皮細胞遺傳和表觀遺傳改變，還影響腸道菌群和宿主免疫；③ 避免風險因素是EO-CRC一級預防的主要手段，透過基於糞便的檢查和結腸鏡檢查可用於二級預防；④ 缺乏可靠的早期生活資料是EO-CRC研究的主要侷限之一，來自大規模前瞻性佇列研究的現有資料或可加快其研究，並檢查早期生命風險因素。

【主編評語】

結直腸癌（CRC）在50歲以下成年人中的發病率一直上升，常被稱為早發性結直腸癌（EO-CRC）。這種上升風險在今年8月份美國電影《黑豹》主演查德維克·博斯曼（Chadwick Boseman）死於結直腸癌時受到了全世界的關注。近期在Nature Reviews Clinical Oncology發表的綜述觀點，總結了目前對EO-CRC的認識，並討論應如何制定未來的研究策略，以提高其預防和臨床管理效果。（@楂小夭）

【原文資訊】

Rising incidence of early-onset colorectal cancer — a call to action

2020-11-20, doi: 10.1038/s41571-020-00445-1

賈偉+姜長濤+賈偉平：豬為何不得糖尿病？一類特殊的膽汁酸能強力控糖

Cell Metabolism——[21.567]

① 豬膽酸（HCA）類膽汁酸佔豬血清總膽汁酸的76%，在人和小鼠中只佔2-4%，HCA與空腹血糖呈強負相關性；② 在豬和2種糖尿病模型小鼠中，HCA促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，改善糖穩態；③ 體外和小鼠模型實驗表明，HCA作用於腸內分泌L細胞，透過啟用膜受體TGR5訊號並抑制核受體FXR訊號，上調胰高血糖素原基因表達，促進GLP-1的生成和分泌，且HCA上調GLP-1的作用有劑量依賴性；④ 在臨床佇列中，血清HCA濃度降低與糖尿病和血糖標誌物升高相關。

【主編評語】

膽汁酸（BA）與脂肪和膽固醇的吸收和代謝密切相關，也是代謝調控中重要的訊號分子，比如BA可透過作用於其膜受體TGR5和核受體FXR，調控促進胰島素分泌的GLP-1的生成和分泌。然而不同動物中，BA譜的組成可能存在很大差異，例如豬膽酸（HCA）是豬的主要BA，但在人和鼠體內含量很低。有意思的是，豬對飲食誘導的T2DM有很強的抵抗力。那麼，成天吃催肥飼料的豬為何不易得糖尿病？這種代謝上的優勢是否與豬體內富含的HCA有關呢？Cell Metabolism最新發表了上海交通大學附屬第六人民醫院賈偉團隊和賈偉平團隊與北京大學姜長濤團隊的合作研究，對這一問題進行了回答。他們發現，HCA能透過一種獨特的訊號機制，同時啟用TGR5和抑制FXR訊號，來促進腸內分泌細胞產生和分泌GLP-1，從而控制血糖。對臨床樣本的分析也表明，血清HCA與糖尿病和血糖水平呈負相關。這些發現對於研究膽汁酸對血糖的調控作用和機制，以及研發新型的糖尿病藥物，具有重要價值。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Hyocholic acid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXR signaling mechanism

2020-12-17, doi: 10.1016/j.cmet.2020.11.017

Nature Reviews：一文讀懂腸道菌群在肝硬化中的作用（綜述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]

① 肝硬化進展期間腸道菌群發生變化，後者與失代償期肝硬化及ACLF相關；② 腸道通透性增加導致的腸道菌群易位可引起系統性炎症，腸道菌群直接或間接透過其代謝產物，促進肝硬化向失代償期和ACLF發展；③ 腸道菌群可作為疾病進展、嚴重程度和治療效果的生物標誌物；④ 益生菌和飲食、抗生素和他汀類藥物、預防性使用抗生素、應用白蛋白、牙周衛生、糞菌移植等靶向腸道菌群的方式，在改善失代償性肝硬化和ACLF的預後方面具有良好的前景。

【主編評語】

肝病的終末期階段常表現為失代償期肝硬化，並可能進展為慢加急性肝衰竭（ACLF），導致較高的死亡率。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了腸道菌群在失代償期肝硬化及ACLF進展中的潛在致病機制，並討論了腸道菌群作為診斷標誌物及治療靶點的可能。（@szx）

【原文資訊】

Utilizing the gut microbiome in decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure

2020-11-30, doi: 10.1038/s41575-020-00376-3

Cell子刊：脂肪肝的菌群療法——機遇和挑戰 （綜述）

Cell Metabolism——[21.567]

① 腸道菌群失調與非酒精性脂肪肝（NAFLD）有關，腸道菌群有潛力作為NAFLD的監測、治療靶點；② 基於腸道菌群的NAFLD療法可以關注：對腸道屏障和內毒素的調節、對腸道菌群的調控、糞菌移植、調節腸道菌群代謝、採用後生元/小分子抑制劑/工程菌干預、及利用膽汁酸-腸道菌群的互作等；③ 可用膳食-腸道菌群互作為槓桿，對NAFLD患者進行個性化膳食指導；④ 個體對治療措施的反應不一，針對NAFLD的菌群干預療法尚處於臨床2期或3期研究階段。

【主編評語】

發表在Cell Metabolism上的綜述性文章。文章綜述了現有關於腸肝軸對於非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的干預，以及可能基於腸道菌群治療NAFLD的可能性靶點和措施。或許，腸道菌群也可以作為NAFLD的生物標誌物，助力其無損檢測。但是，目前現有的研究仍不充分，腸道菌群-NAFLD的相互作用機制、涉及的代謝物和代謝通路、菌群marker等還未明確。膳食-腸道菌群互作槓桿、靶點菌群干預、前瞻性人群研究和臨床前實驗模型相結合等或可助力相關研究發展。（@兵兵）

【原文資訊】

Current Concepts, Opportunities, and Challenges of Gut Microbiome-Based Personalized Medicine in Nonalcoholic Fatty Liver Disease

2020-12-08, doi: 10.1016/j.cmet.2020.11.010

腸道菌群代謝產物在代謝紊亂中的調控作用（綜述）

Gut——[19.819]

① SCFA增加飽腹感及白色脂肪組織褐變，降低脂肪生成，促進GLP-1及YY肽分泌，參與維持腸道屏障功能；② BCAA增加產熱、蛋白合成及肝細胞增殖，但與胰島素抵抗及血管脂肪沉積相關；③ TMAO透過誘導高脂血症、氧化應激及促炎因子產生增加心血管疾病風險；④ 膽汁酸代謝失調與肝臟脂肪變性、糖脂代謝紊亂相關；⑤ 色氨酸代謝紊亂與肝臟炎症、肝臟脂肪變性及胰島素抵抗相關；⑥ 糞菌移植、膽汁酸受體激動劑、補充SCFA或BCAA等方式可調控菌群代謝產物。

【主編評語】

腸道菌群可利用外源的食物底物或內源的宿主化合物產生一系列代謝產物，從而與宿主進行互作。短鏈脂肪酸（SCFA）、支鏈氨基酸（BCAA）、氧化三甲胺（TMAO）、色氨酸及吲哚衍生物等特定腸道菌群代謝產物與代謝失調的發病機制密切相關。來自Gut上發表的一篇綜述文章，詳細介紹了上述菌群代謝產物在代謝紊亂中的作用機制，並討論了透過靶向菌群代謝產物及其受體以治療代謝疾病的可能。（@szx）

【原文資訊】

Gut microbiota-derived metabolites as central regulators in metabolic disorders

2020-12-03, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323071

仁濟醫院：具核梭桿菌調控大腸癌糖酵解的新機制

Gut——[19.819]

① 分析33位結直腸癌（CRC）患者，發現具核梭桿菌丰度與患者糖代謝較高相關；② 具核梭桿菌透過增加CRC細胞的糖代謝（如上調糖酵解途徑中的關鍵組分ENO1等），促進腫瘤生成；③ 具核梭桿菌透過上調轉錄因子SP1與lncRNA ENO1-IT1啟動子區域的結合效率，啟用ENO1-IT1的轉錄；④ ENO1-IT1可與組蛋白乙醯轉移酶KAT7結合，調控其靶基因（包括ENO1）的組蛋白修飾模式，促進CRC糖代謝；⑤ CRC中，具核梭桿菌、ENO1-IT1和ENO1三者相關，且可預測患者預後。

【主編評語】

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的房靜遠、洪潔、陳豪燕與團隊，近期在Gut上發表文章，發現具核梭桿菌和糖酵解在機制上、生物學上和臨床上都與結直腸癌（CRC）具有相關性，而且具核梭桿菌透過上調長鏈非編碼RNA——烯醇酶1（ENO1）-內含子轉錄物1（ENO1-IT1），調控ENO1（糖酵解途徑中的一個關鍵組分）等基因的組蛋白修飾，影響CRC細胞的代謝重程式設計。這些發現提示，在具核梭桿菌丰度高的CRC病人中，靶向ENO1通路或是一種潛在的治療策略。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

F. nucleatum targets lncRNA ENO1-IT1 to promote glycolysis and oncogenesis in colorectal cancer

2020-12-14, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322780

國內團隊：細菌的O-GlcNAcase或可用於治療潰瘍性結腸炎

Gut——[19.819]

① OGA（而非OGT）在擬桿菌門及厚壁菌門中富集，細菌分泌的OGA與人體OGA有著相似的保守催化結構域；② 在來自西班牙及美國的兩個佇列中，相比於健康對照，UC患者的細菌OGA基因丰度顯著降低；③ 在上皮細胞及免疫細胞中，來自Akk菌及多形擬桿菌中的OGA可水解蛋白的O-GlcNAcylation糖基化修飾，包括對於NF-κB訊號活化十分重要的NF-κB-p65亞基O-GlcNAcylation糖基化修飾；④ 在多種結腸炎小鼠模型中，細菌OGA可透過其酶催化活性緩解結腸炎。

【主編評語】

O-GlcNAcylation糖基化修飾受到O-GlcNAcase（OGA）及O-GlcNAc轉移酶（OGT）的調控，在調節腸道炎症中發揮重要作用。南方醫科大學的曹虹團隊及江門市中心醫院的甄沛林團隊在Gut上發表的一項最新研究，發現在潰瘍性結腸炎（UC）患者（而非克羅恩病患者）中，細菌OGA的基因丰度顯著低於健康對照。進一步研究發現，細菌OGA可在體外水解上皮細胞及免疫細胞中的蛋白O-GlcNAcylation糖基化修飾，並緩解小鼠結腸炎。該研究結果提示，細菌OGA的缺失可能促進了UC的發生發展，而利用細菌OGA或可治療UC。（@szx）

【原文資訊】

Bacterial O-GlcNAcase genes abundance decreases in ulcerative colitis patients and its administration ameliorates colitis in mice

2020-12-12, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322468

腸道菌群調控體重、脂質代謝及胰島素敏感性的機制（綜述）

Gastroenterology——[17.373]

① 腸道菌群透過調節能量的提取、處理及貯存、白色脂肪組織褐變、代謝產生吲哚調節microRNA等方式調控體重；② 腸道菌群可透過膽汁酸、短鏈脂肪酸等代謝產物以影響脂質的吸收與清除，從而調控脂質代謝；③ 腸道菌群衍生的代謝產物，包括丙酸咪唑、色氨酸衍生代謝產物、吲哚、犬尿氨酸、5-羥色胺、支鏈氨基酸、短鏈脂肪酸可影響胰島素抵抗；④ 靶向調控腸道菌群及其代謝產物、限制熱量攝入、間歇性禁食等手段可改善代謝。

【主編評語】

【原文資訊】

Metabolism and Metabolic Disorders and the Microbiome: The intestinal microbiota associated with obesity, lipid metabolism and metabolic health: pathophysiology and therapeutic strategies

2020-11-26, doi: 10.1053/j.gastro.2020.10.057

菌群失調或可加速衰老？（綜述）

Gastroenterology——[17.373]

① 衰老、衰弱人群常呈現腸道菌群紊亂、免疫力下降及代謝功能失調；② 菌群失調特別是產丁酸菌減少和促炎菌增多，或可導致老年性衰弱；③ 也可能加重炎性衰老及免疫衰老，誘發阿爾茲海默症、帕金森等老年疾病；④ 使用抗生素或其它藥物可引起菌群失調及多藥耐藥菌的產生，特別是在養老院護理系統中；⑤ 長壽人群菌群多樣性高且富含產短鏈脂肪酸的有益菌；⑥ 關注功能性核心菌群，採用益生菌、益生元和健康飲食等手段或可調節菌群從而延緩衰老。

【主編評語】

社會老齡化已經是一個全球現象。Gastroenterology發表的綜述探討了腸道微生物組與衰老及老年性疾病的關係。深度解析了腸道菌群失調如何影響衰老、衰弱等人類生理狀態，也相應討論了年輕化菌群是否能延緩衰老以及如何使菌群年輕化。怎樣才能健康地老去？與腸道菌群又何相干？也許在閱讀此篇綜述的同時，也可再翻看由現代微生物學與免疫學開創元老Élie Metchnikoff撰寫的《壽命延長：樂觀的研究》這本書。（@好雨）

【原文資訊】

Aging, Frailty, and the Microbiome: How Dysbiosis Influences Human Aging and Disease

2020-12-07, doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.060

一文讀懂IBD與菌群的密切關聯（綜述）

Gastroenterology——[17.373]

① 無菌條件下IBD不易感，反之IBD患者腸道菌群多樣性下降、厚壁菌門減少、變形桿菌增多，表明其菌群基礎；② 菌群失調也包括真菌、噬菌體及古細菌，除了區分類群更應注重菌群的功能性變化；③ 菌群失調誘發因素：遺傳、免疫、膳食、代謝產物如膽酸鹽、腸道屏障完整性及嬰幼兒時期的環境擾動；④ IBD由共生致病菌引起或關鍵共生菌減少，特別是其重要功能無法維繫；⑤ 治療包括手術、藥物、益生素、益生菌、糞菌移植等，以及新興的後生元。

【主編評語】

【原文資訊】

Inflammatory Bowel Diseases (IBD) (Inflammatory Bowel Diseases and the Microbiome: Searching the Crime Scene for Clues)

2020-11-26, doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.056

Nature Reviews：一文讀懂如何治療乳糜瀉（綜述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]

① 目前，無谷蛋白飲食是唯一有效的乳糜瀉治療手段，但可能造成社會經濟負擔並降低生活質量，且有時療效不佳；② 對乳糜瀉發病機制的深入理解催生了一些新興療法，包括：使用螯合劑或肽酶隔絕或去除胃腸道中的谷蛋白、阻斷谷氨醯胺轉移酶的活性；③ 可降低腸道上皮通透性的拉瑞唑來已進入臨床3期研究；④ 另外，基於谷蛋白多肽的恢復患者對谷蛋白的免疫耐受、利用IL-15單抗等靶向谷蛋白誘導的免疫活化等治療方法也在探索中。

【主編評語】

【原文資訊】

Current and emerging therapies for coeliac disease

2020-11-20, doi: 10.1038/s41575-020-00378-1

人體菌群培養最新進展（綜述）

Clinical Microbiology Reviews——[22.556]

① 傳統人體微生物的培養方法多注重對腸道環境的模擬，比如YCFA和GAM培養基、富含瘤胃，血液和共培養物的培養基；② 而針對細菌分離，多關注物種表型和代謝特徵，現在也用一些共培養、培養組學等手段分離非培養菌；③ 對新“生命樹”細菌（CPR）的分離和培養是人體菌群培養面臨的新挑戰；④ 現多采用共培養系統來培養古菌，透過基質輔助鐳射解吸電離飛行時間質譜（MALDI-TOF MS）解決真菌分離物的鑑定；⑤ 微生物治療是未來醫學不可忽視的途徑。

【主編評語】

發表在Clinical Microbiology Reviews上的綜述性文章。針對人體微生物的研究，文章綜述了現有的分離、培養方法，所用相關技術及最新研究進展；並在此基礎上，指出人體微生物中細菌、古菌和真菌研究分別面臨的挑戰。為人體微生物相關研究課可能的微生物治療提供相關理論依據。（@兵兵）

【原文資訊】

State of the Art in the Culture of the Human Microbiota: New Interests and Strategies

2020-10-28, doi: 10.1128/CMR.00129-19

4.3萬人隨訪30年：用植物蛋白食物代替紅肉可減少冠心病

British Medical Journal——[30.223]

① 納入美國4.3萬無心血管疾病或癌症的男性，隨訪30年，期間發生4456例冠心病；② 調整飲食和非飲食風險因素後，總紅肉、非加工紅肉和加工紅肉的日攝入量每增加1份，則冠心病風險分別升高12%、11%和15%；③ 用植物蛋白食物（豆類、堅果、大豆等）代替總紅肉、非加工紅肉和加工紅肉，則冠心病風險分別降低14%、13%和17%；④ 用全穀物和乳製品代替總紅肉，以及用雞蛋代替加工紅肉，也與冠心病風險降低相關。

【主編評語】

British Medical Journal最新發表的一項對美國Health Professionals Follow-Up Study大型前瞻性佇列的研究，分析了日常的紅肉（尤其加工紅肉）攝入量與冠心病風險的關係，以及用其他型別的食物代替紅肉對冠心病風險的影響。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Red meat intake and risk of coronary heart disease among US men: prospective cohort study

2020-12-02, doi: 10.1136/bmj.m4141

鄭鉅聖等：分析9000中國人，鑑定影響糖尿病風險的核心菌群特徵

Diabetes Care——[16.019]

① 納入3箇中國佇列逾9000人，用可解釋的機器學習框架鑑定出T2D相關核心菌群特徵，基於菌群多樣性+13個分類群構建菌群風險評分（MRS）；② MRS與T2D顯著正相關，在3個佇列中，MRS每升高1分，T2D風險升高28%、23%和12%；③ MRS與未來的血糖增高正相關，並與多種腸道菌群衍生的血液代謝物負相關；④ 小鼠糞菌移植試驗證明高MRS菌群可引起血糖升高；⑤ MRS與基線BMI和軀幹/四肢的脂肪比值正相關、與臀圍和飲茶負相關，體脂分佈與MRS共同影響T2D風險。

【主編評語】

西湖大學鄭鉅聖、中山大學陳裕明、南方醫科大學珠江醫院周宏偉與團隊近期在Diabetes Care發表一項重要研究，納入3箇中國佇列（1個發現佇列+2個驗證佇列），透過可解釋的機器學習方法，鑑定出與2型糖尿病（T2D）顯著相關的核心腸道菌群特徵，並基於該特徵構建了與T2D風險顯著相關的菌群風險評分（MRS）。研究進一步探究了MRS與未來血糖升高之間的潛在因果關係，並鑑定了與其相關的血液代謝物、肥胖和飲食因素。這些發現提示，該菌群特徵或可作為T2D的診斷和治療干預靶點，對於研究腸道菌群與T2D的關係以及開發新療法具有重要意義。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Interpretable Machine Learning Framework Reveals Robust Gut Microbiome Features Associated With Type 2 Diabetes

2020-12-07, doi: 10.2337/dc20-1536

謝鵬+王剛+胡少華：繪製重度抑鬱症的腸道生態系統圖譜

Science Advances——[13.116]

① 分析重度抑鬱症患者（MDD，311位）和健康對照（HC）的腸道病毒組、腸道細菌組和糞便代謝組，鑑定出3種噬菌體、47種細菌和50種糞便代謝物的丰度在兩者之間具有顯著差異；② MDD的主要特徵是擬桿菌屬的丰度增加，而勞特氏菌和真細菌屬的丰度減少；③ 多層次的組學改變產生了一個典型的MDD共表達網路；④ 受干擾的微生物基因和糞便代謝物都與γ-氨基丁酸鹽、苯丙氨酸和色氨酸等氨基酸代謝有關；⑤ 鑑定出一個組合性標誌物可用於區分MDD和HC。

【主編評語】

重慶醫科大學第一附屬醫院謝鵬、首都醫科大學北京安定醫院王剛和浙江大學醫學院第一附屬醫院胡少華合作在Science Advances上發表文章，利用全基因組鳥槍法宏基因組和非靶向代謝組學的方法對重度抑鬱症患者（MDD）和健康對照（HC）進行腸道病毒、細菌和糞便代謝物的分析，鑑定出兩者之間的差異特徵，並形成一個組合性鑑定標誌物可區分MDD和HC。此外，MDD中受干擾的微生物基因和糞便代謝物都與氨基酸代謝相關。研究加深了我們對腸道生態系統在MDD病理中作用的理解。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Landscapes of bacterial and metabolic signatures and their interaction in major depressive disorders

2020-12-02, doi: 10.1126/sciadv.aba8555

劉洋彧團隊：破譯人類菌群的功能冗餘性

Nature Communications——[12.121]

① 構建人類菌群的基因內容網路（GCN，一個連線微生物及其基因的加權二分圖），能定量描述菌群中不同微生物的功能重疊，並計算任意給定菌群樣本的功能冗餘性（FR）；② 人類菌群的GCN具有多種特定的結構特徵（比如高度巢狀性結構、基因度分佈的高度異質性）與人類微生物樣本的高FR相關；③ 這些結構特徵在簡單的基因組演化模型中能夠重現，適度的選擇壓力和較高的水平基因轉移率是促進菌群高FR的關鍵因素；④ 分析糞菌移植（FMT）的臨床資料表明，受體原有菌群的高FR會阻礙供體菌群的定殖，提示FR可作為衡量菌群韌性的指標，預測菌群對FMT等擾動的響應。

【主編評語】

人類菌群在分類學組成上有著很大的個體差異，但在菌群的基因組成——或者說功能能力上，又是高度保守的。這種現象可以用一個生態學術語來描述，即“功能冗餘性”（FR）。FR被認為是菌群的穩定性和韌性（抗擾動）的基礎，但是這一假說仍缺乏量化資料的支援。人類菌群的FR從何而來？如何量化？對基於菌群的療法有何重要意義？哈佛醫學院的劉洋彧團隊近期在Nature Communications發表的研究，為解答這些關於人類菌群FR的問題提供了重要的理論基礎。他們透過構建人類微生物組的基因內容網路（GCN），首次對菌群樣本的FR進行了量化計算，並揭示了有助於形成高FR的關鍵的演化和生態學因素。他們進一步使用該框架分析了糞菌移植的臨床資料，表明FR可作為衡量菌群韌性的指標，為預測基於微生物組的療法（如FMT、益生菌干預等）的效果，提供重要的指導和參考資訊。（@mildbreeze）

【原文資訊】

Deciphering functional redundancy in the human microbiome

2020-12-04, doi: 10.1038/s41467-020-19940-1

腸道菌群如何促進膽管癌發生

Cancer Discovery——[29.497]

① 原發性硬化性膽管炎（PSC）和結腸炎導致的胃腸屏障受損使肝臟暴露於腸道微生物及其產生的LPS中；② 革蘭氏陰性腸道共生菌透過TLR4依賴的機制誘導肝細胞表達CXCL1，並導致肝臟中CXCR2+多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）的積累；③ 靶向PMN-MDSC可降低小鼠膽管癌風險；④ 沒有肝臟疾病或結腸炎時，新黴素也能阻斷CXCL1表達、PMN-MDSC積累，抑制腫瘤生長；⑤ 肝硬化患者的腸道微生物群可誘導髓細胞在肝臟中積聚，與膽管癌較差的臨床結果相關。

【主編評語】

腸道微生態失調常見於肝硬化和慢性胃腸疾病患者，但是其對肝臟抗腫瘤免疫的作用尚不清楚。原發性硬化性膽管炎（PSC）或結腸炎是膽管癌的兩個已知危險因素，可促進小鼠腫瘤的發展，導致CXCR2+多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）的積累。最新發表在Cancer Discovery的研究表明，腸道微生物組透過增加PMN-MDSC促進肝癌，控制肝細胞形成免疫抑制環境。（@楂小夭）

【原文資訊】

Gut microbiome directs hepatocytes to recruit MDSC and promote cholangiocarcinoma

2020-12-15, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0304

Cell子刊：ILC3程式設計腸道樹突狀細胞新亞群，調控脂代謝

Immunity——[22.553]

① 單細胞測序鑑定出腸道隱窩斑（CP）和孤立淋巴濾泡（ILF）相關的CD11c+樹突狀細胞亞群CIA-DC；② CIA-DC來源於CIA單核吞噬細胞，富含調節免疫應答相關基因且與ILC3聯絡緊密；③ CP、ILF駐留CCR6+ILC3透過淋巴毒素訊號LTα1β2:LTbR促進CIA-DC分化；④ CIA-DC是穩態下IL-22結合蛋白（IL-22BP）主要來源，調節相關ILC3的IL-22生產平衡；⑤ IL-22：IL-22BP調控腸細胞脂質重吸收，相關缺失導致小鼠腸道、血液及全身脂類代謝下降。

【主編評語】

【原文資訊】

Group 3 Innate Lymphoid Cells Program a Distinct Subset of IL-22BP-Producing Dendritic Cells Demarcating Solitary Intestinal Lymphoid Tissues

2020-11-17, doi: 10.1016/j.immuni.2020.10.012

多吃魚少吃肉，可能降低心血管疾病風險？

European Heart Journal——[22.673]

① 納入422,791名英國受試者，中位隨訪8.5年，基於問卷評估受試者的飲食種類，並分析飲食種類與心血管疾病的關聯；② 肉食者在所有受試者中的佔比為94.7%，其肥胖風險高於素食者、魚食者及家禽肉食者；③ 相比於肉食者，魚食者的心血管疾病發病風險顯著降低，其中缺血性心臟病、心肌梗死、中風及心衰的風險均顯著降低；④ 相比於肉食者，素食者的心血管疾病發病風險降低；⑤ 飲食種類與心血管疾病死亡率無顯著關聯。

【主編評語】

European Heart Journal上發表的一項前瞻性佇列研究結果，對超過40萬名英國人進行近10年隨訪後發現，相比於肉食者，魚食者（只攝入魚肉，不攝入家禽肉或紅肉）及素食者的總體心血管疾病發病風險顯著降低，而魚食者的缺血性心臟病、心肌梗死、中風及心衰均顯著降低。（@szx）

【原文資訊】

Vegetarians, fish, poultry, and meat-eaters: who has higher risk of cardiovascular disease incidence and mortality? A prospective study from UK Biobank

2020-12-14, doi: 10.1093/eurheartj/ehaa939