撰文 | 小黑
責編 | 兮
神經系統和免疫系統在功能和解剖結構上完全不同，但是他們擔負類似的任務，即觀察並對體內和體外的各種威脅做出反應。神經系統直接協助避免潛在的傷害或感染，而免疫系統提供了關鍵的抵抗力和修復機制。研究神經免疫相互作用，尤其是關於中樞神經系統 (腦和脊髓) 與免疫系統的相互作用，已經是當前的熱點課題。最新研究顯示在脾、骨髓、腸、呼吸道、肺和面板的免疫系統與外周神經系統 (除腦和脊髓之外的神經部分) 之間存在雙向交流【1-3】。但是，這些方面相互作用的機制和影響仍知之甚少。
背根神經節 (位於脊髓後) 神經元擁有感覺功能，可直接感應周圍組織訊號來為中樞神經提供其感覺資訊。從感覺神經元的傳統結構功能實驗，以及單細胞RNA測序的分子譜的分析顯示，體感神經元之間存在高度差異。其中傷害感受器，因其多樣性以及在感知和調節免疫和炎症過程中的潛在作用而受到越來越多的重視。傷害感受器對免疫系統的調節依賴於生物活性神經肽，這些肽從傷害感受器的外週末端釋放，並作用在有相應受體的各種免疫細胞和基質細胞【4,5】。
研究表明感覺神經元可以支配二級淋巴器官和屏障組織，但是它們的密度，神經支配模式和相鄰細胞型別隨組織差異而變化，這暗示著不同位置的感覺神經對免疫反應的作用不盡相同。現在已證實傷害感受器參與先天免疫反應，並觀察到在促炎和抗炎活性發揮作用。例如，面板中的傷害感受器可以感受到入侵細菌並減弱細菌感染的炎症反應。相反，當面板暴露在藥物咪喹莫特(Imiquimod) 下，真皮樹突狀細胞需要來自面板傷害感受器的訊號才能產生白介素23 (IL-23) ，而白介素23會導致面板的免疫炎症，即銀屑病，俗稱牛皮癬【6】。有趣的是，兩項研究都發現傷害感受器會影響淋巴結的免疫反應。如果在細菌感染之前切除傷害感受器會促進淋巴樣和髓樣淋巴結細胞形成蜂窩組織炎，然而當使用咪喹莫特後，傷害感受器功能缺失則會減少蜂窩組織炎。但是尚不清楚觀察到的效果是因為失去淋巴結還是周圍非淋巴組織的感覺神經產生的。
淋巴結的主要功能是收集、過濾和檢測淋巴管從周邊組織吸取的組織液。它是適應性免疫的基礎，也是維持自身抗原外周耐受性的關鍵。適應性免疫依賴於周圍組織和淋巴結的一系列雙向交流，比如抗原的獲取、呈遞以及隨後的淋巴細胞分化和成熟。這一系列過程依賴於抗原呈遞細胞，細胞因子和抗原透過外周傳入淋巴管的定向運輸，以及透過高內皮細胞微靜脈從血液中選擇性募集大量原初和記憶性淋巴細胞。在淋巴結內，專門的內皮細胞和基質細胞組成了網狀細胞網路，為樹突狀細胞、巨噬細胞和其他淋巴細胞提供了附著的平面。淋巴結的多種髓系白細胞會協同支援B細胞和T細胞與抗原結合，進而引發免疫原性或耐受性應答。
先前在幾種哺乳動物中對淋巴結的研究表明，淋巴結受去甲腎上腺素能神經元和肽能神經元支配，更多的研究顯示神經肽物質P可對透過外周淋巴結的淋巴流和淋巴細胞再迴圈起刺激作用，從而推測出感覺神經能對淋巴運輸進行調節從而調節淋巴結的免疫反應。然而淋巴結中感覺神經元和免疫系統之間的相互作用機制仍缺乏系統性的研究。
近日，來自麻省理工的Alex K. Shalek和哈佛醫學院的Ulrich H. von Andrian研究組合作在Cell上發表題為Lymph nodes are innervated by a unique population of sensory neurons with immunomodulatory potential的文章，作者使用高解析度成像，單細胞測序技術等方法，系統研究了感覺神經元與淋巴結之間的關係。
首先，作者在小鼠Nav1.8位點連入熒光標籤，並透過三維成像技術，發現淋巴結外主要包裹的是感覺神經元（Nav1.8+) 和交感神經（TH+）。接下來，作者用類似的方法研究感覺神經纖維在淋巴結外的空間分佈。淋巴結的主要解剖結構分為幾個部分：外部富含淋巴細胞的皮層和內部富含淋巴液的髓質，最外層包裹著主要成分為膠原蛋白的外膜，並且伸出大量淋巴管。作者發現，感覺神經纖維主要分佈在淺表位置（0～10um），也就是說，富含原初淋巴細胞的皮層深處，極少有神經纖維深入其中。
然後，作者透過單細胞測序技術，深入研究淋巴結周圍神經元的具體型別。作者發現，絕大部分感覺神經元均為4個CGRP肽能神經元亞型。並且，透過與已知的感覺神經元亞型對比，作者又定義了四個淋巴結特異性的感覺神經元亞型。
組織炎症的發生往往伴隨著感覺神經纖維的出現和重構，並且，淋巴結感覺神經元表達有多個Toll樣受體。接下來，作者研究淋巴結感覺神經元與炎症之間的關係。作者發現，toll樣受體配基活化後，感覺神經纖維發生延伸，與淋巴結之間的相互作用也更加緊密。
最後，作者透過單細胞測序技術，分析和研究與感覺神經相互作用的淋巴細胞。作者透過對不同淋巴細胞所表達的神經肽受體分析，發現包括肥大細胞和樹突狀細胞在內的固有免疫細胞，很可能與CGRP+神經元相互作用。另外，肥大細胞還表達有大量的物質P受體。當然，一些傳統的神經遞質受體，在淋巴結淋巴細胞中，並沒有大量表達。除此之外，淋巴結內的基質細胞表達有大量且種類多樣的神經肽受體，並且還表達有神經生長、發育、分化、神經遞質轉運等相關的基因，這說明淋巴結神經元很可能透過淋巴細胞和基質細胞來完成對淋巴結的調節干預的。
綜上所述，作者透過高解析度3D成像技術和單細胞測序技術等方法，發現，淋巴結外包裹著大量主要成分為肽能神經元的感覺神經，並且，這些感覺神經元可以透過免疫細胞和基質細胞，影響淋巴結的功能。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.028
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參考文獻
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