撰文 | 韜
責編 | 兮
異常的表觀遺傳修飾是驅動腫瘤進展的關鍵因素之一，HDACs、DNMTs等表觀遺傳修飾因子具有成為多種癌症治療靶點的重要潛力。然而，單獨靶向表觀遺傳因子的療效並不理想，其往往需要和其它抗腫瘤療法聯用，以發揮最佳效果【1,2】。因此，亟需更深入地揭示表觀遺傳修飾在腫瘤中的作用機制及表觀遺傳抑制劑的影響，以尋找聯合療法的更優解。
近日，西班牙納瓦拉大學Vicente Fresquet等在Cancer Discovery雜誌線上發表題為Endogenous retroelement activation by epigenetic therapy reverses the Warburg effect and elicits mitochondrial-mediated cancer cell death的研究論文，報道了表觀遺傳抑制劑透過啟用內源逆轉錄元件轉錄，活化模式識別受體RIG-I和MDA5，進而改變腫瘤細胞代謝狀態並導致細胞壞死的機制。
內源性逆轉錄病毒（endogenous retrovirus, ERV）是人類基因組的組成部分，其表達被表觀遺傳修飾所沉默。既往研究發現，表觀遺傳抑制劑可以啟用癌細胞中ERV的轉錄，產生雙鏈RNA（dsRNA），啟用抗病毒先天免疫通路【3】，進而增強腫瘤免疫療法的療效【4】。本文作者首先發現，HDAC抑制劑伏立諾他（vorinostat）和DNMT/HMT雙重抑制劑CM272均可以在多種腫瘤細胞中啟用ERV轉錄，活化RIG-I/MDA5及其下游抗病毒免疫通路，並最終殺死腫瘤細胞。但值得注意的是，腫瘤細胞發生主要的是壞死而非凋亡。接下來，作者發現敲除RIG-I和MDA5可以部分阻斷表觀遺傳抑制劑的殺傷效果，而敲除下游通路元件MAVS、IRF3、IRF7或用JAK-STAT通路抑制劑處理細胞，均不影響細胞的生存率，說明表觀遺傳抑制劑存在依賴於RIG-I/MDA5，但不依賴下游IFN通路的細胞殺傷能力。
考慮到RIG-I和MDA5需要水解ATP以發揮其功能，那麼它們是否透過消耗ATP以殺死腫瘤細胞呢？作者隨即發現，CM272和伏立諾他的確透過RIG-I/MDA5消耗了腫瘤細胞的ATP。ATP的缺乏加強了腫瘤細胞的氧化磷酸化（OXPHOS），同時抑制了有氧糖酵解，以產生更多ATP。同時，表觀遺傳抑制加速了三羧酸迴圈，增加了三羧酸迴圈各組分的量，但唯獨減少了琥珀酸鹽的量。此外，敲除壞死小體關鍵蛋白基因RIP1則可以挽救上述代謝改變。
CM272處理加強不同腫瘤細胞的氧化磷酸化，但可被RIP1的敲除挽救
鑑於琥珀酸鹽脫氫酶（SDH）是複合體II的重要組分，其活性增加可能導致電子溢位，產生可以誘導細胞壞死的活性氧物種（ROS），作者猜測，琥珀酸鹽的減少是由於電子傳遞鏈的活性增加的緣故。隨後作者證實了這一假想，發現CM272或伏立諾他處理上調了SDH活性，並由此增加了細胞內ROS的量。谷胱甘肽等ROS還原劑則可以部分保護腫瘤細胞免受表觀遺傳抑制劑的殺傷。以上結果說明，表觀遺傳抑制劑透過改變細胞代謝狀態，促進ROS的產生，從而誘導癌細胞的壞死。
既然表觀遺傳抑制劑可以干擾線粒體代謝，那麼其是否可以促進線粒體途徑的凋亡呢？作者發現，表觀遺傳抑制劑可以與線粒體抗凋亡蛋白Bcl-2抑制劑維奈托克（venetoclax）聯用，在體內和體外對多種血液瘤產生協同殺傷效果。而對部分實體瘤細胞系和無應答的血液瘤細胞系，改用Mcl-1或Bcl-xL抑制劑則亦可以產生療效。在機制上，表觀遺傳抑制劑促使了Bcl-2和促凋亡蛋白Bax從胞質向線粒體的共遷移，抑制Bax的促凋亡能力。加入維奈托克後，Bax則被釋放，誘導線粒體途徑的凋亡。最後，作者在血液瘤和肺癌患者的PDX（patient-derived xenograft）模型中聯用表觀遺傳抑制劑和不同線粒體抗凋亡蛋白抑制劑，均發現了可觀的協同效果。
聯用CM272和維奈托克對多種血液瘤存在協同殺傷效應
綜上所述，表觀遺傳抑制劑可以透過啟用ERV的轉錄，活化RIG-I/MDA5，使其增加癌細胞ATP的消耗，從而促進氧化磷酸化及ROS的產生，誘導細胞壞死並增加Bcl-2的線粒體定位，使細胞同時對Bcl-2抑制劑敏感化。本文揭示了表觀遺傳靶向藥和線粒體抗凋亡蛋白抑制劑聯用療法的原理和潛在應用價值，為這兩種抗癌新星的臨床應用提供了新的場景。
表觀遺傳抑制劑和維奈托克協同作用的機制示意圖
原文連結：
https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/12/19/2159-8290.CD-20-1065
參考文獻
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