2020年已經過去，雖然難免受新冠疫情影響，但全球創新藥市場依然繁榮，2020年FDA審批的藥物也再創新高。據相關統計，截至2020年12月底，FDA已經批准了53款創新藥。

然而在2020年備受關注的基因療法卻折戟了不少。

A型血友病基因療法valrox以及B型血友病基因療法AMT-061被FDA按下暫停鍵。Voyager Therapeutics的亨廷頓舞蹈症基因治療（VY-HTT01）IND申請由於CMC問題也被FDA拒之門外。除此之外，已上市的基因療法產品Strimvelis由於接受治療的ADA-SCID患者被診斷患上了T淋巴細胞白血病而被暫時下架。

01 valrox

適應症：A型血友病

公司：BioMarin

2020年8月，FDA拒絕了BioMarin的A型血友病基因療法valrox。主要原因在於BioMarin目前的 I 期和 II 期研究僅對少數患者進行了數年的隨訪，儘管在早期研究中患者並沒有再次發生出血等症狀，但他們卻存在體內活性凝血因子水平下降的現象。因此FDA要求BioMarin提供所有Ⅲ期臨床患者至少觀察2年的臨床資料。

2020年11月，BioMarin撤回其基因療法valrox在歐盟的監管申請。原因在於BioMarin無法向EMA提交正在進行的III期研究中接受6e13vg/kg劑量valrox治療的134例患者的完整52周結果。

據悉，valrox是全球進入監管審查的第一款血友病基因療法，用於治療重度A型血友病成人患者。此前，valrox已被美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）、被歐盟EMA授予優先藥物資格（PRIME）、被FDA和EMA授予孤兒藥資格（ODD）。

其中A型血友病也被稱為凝血因子VIII（FIII）缺乏或經典血友病，是一種由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X連鎖遺傳病，患者會反覆發生持續或自發性出血，特別是在關節、肌肉或內臟器官中，長期可導致殘疾。目前，重度A型血友病的護理標準是每週2-3次靜脈輸注凝血因子VIII的預防性治療方案。

雖然A型血友病患者單次輸注valrox 3年後年出血率可減少96%，但是卻存在凝血因子VIII水平下降的現象，因此valrox能否成功上市只能等到2021年最後一個患者的III期完整資料才能下結論。

02 AMT-061

適應症：B型血友病

公司：uniQure

2020年12月，uniQure宣佈FDA已經叫停了其B型血友病基因療法AMT-061的Ⅲ期臨床試驗，原因是一位接受AMT-061治療的病人患上了肝癌，而uniQure也將進一步調查導致患者發生腫瘤的根本原因。

AMT-061一種基於AAV5病毒載體的基因療法，用於治療中度和重度B型血友病患者。此前， 也獲得了FDA授予的突破性治療稱號，以及EMA授予的優先藥品（PRIME）稱號。B型血友病主要是由於患者體內缺乏凝血因子IX。

2020年11月，uniQure宣佈AMT-061的III期HOPE-B臨床試驗達到主要終點和次要終點。其中54名B型血友病患者的臨床資料結果顯示：在給藥26周後，FIX水平從≤2%提高至37.2%，達到試驗主要終點。在治療期間，因子IX活性的增加持續了長達18個月，72%的患者未報告出血事件。截止試驗結束時，FIX因子使用量下降93%，達到了次要終點。因此，AMT-061一度被認為是首個即將迎來上市的B型血友病基因治療藥物。

透過研究發現，導致此次腫瘤發生的患者本身存在乙肝和丙肝的病史，但也無法排除AAV5病毒載體誘發癌症的可能性。截至目前，有多項研究表明，長期使用AAV病毒載體可誘發癌症的發生，包括肝癌。

03 AT132

適應症：XLMTM

公司：安斯泰來

2019年12月，安斯泰來以30億美元收購基因療法公司Audentes，獲得Audentes核心產品AT132。

據悉，AT132使用AAV8載體將肌管蛋白1基因複製至患者肌肉細胞，可改善由MTM1基因突變引起的新生兒神經肌肉疾病XLMTM。AT132已被FDA授予RMAT、罕見兒科疾病、快速通道和孤兒藥稱號，同時也被EMA授予PRIME指定以及孤兒藥稱號。

2020年5月，Audentes向患者社群告知一位患者在接受AT132治療後，出現了肝功能衰竭的嚴重不良反應，最終死於敗血症。

2020年6月，Audentes又報告了AT132第二起患者死亡案例，死亡原因還是敗血症。

2020年8月，Audentes又報告了AT132第三起患者死亡案例，死亡原因是胃腸道出血。

基於此，FDA將該試驗處於擱置狀態。近日，安斯泰來宣佈FDA解除了X-連鎖肌小管性肌病（XLMTM）基因療法AT132的臨床擱置。

研究發現，死亡的三位患者均採用3x1014 vg /kg的高劑量治療，且均具有肝膽病史。而其他受試者及低劑量組均沒有出現類似情況。

04 VY-AADC

適應症：晚期帕金森病

公司：Voyager Therapeutics、Neurocrine Bioscience

2020年12月，Voyager Therapeutics對外宣佈，FDA叫停了其與Neurocrine Bioscience共同研發的晚期帕金森病基因治療藥物VY-AADC（NBib-1817）臨床II期試驗RESTORE-1。主要原因在於II期臨床試驗給藥之前，Neurocrine提交一份異常的與安全性研究報告，涉及部分RESTORE-1受試者的MRI檢查結果。

此外受新冠疫情的影響，RESTORE-1尚未進行患者的篩選、入組或給藥。近期，資料與安全監察委員會（Data Safety Monitoring Board，DSMB）請求暫停該試驗的患者給藥，要求Voyager和Neurocrine提供額外的臨床資料，以便委員會在2021年初做進一步評估。

VY-AADC是一款AAV2載體的基因治療藥物，透過顱內注射遞送人芳香族L-氨基酸脫羧酶（aromatic L-amino acid decarboxylase，AADC）基因。多巴胺缺失為帕金森病患者表現之一，而多巴胺的缺失可由負責在顱內合成多巴胺的AADC缺失導致。

此外，10月30日，基因療法公司Axovant推遲了其帕金森症基因療法AXO-Lenti-PD的II期臨床研究。主要原因是負責該基因療法生產的Oxford Biomedica在10月中旬推遲了關鍵製造資料的生成，並且表示生產過程中“fill/finish”步驟存在問題。

2020年多款基因療法的臨床試驗被爆出發生嚴重不良事件以及死亡案列，促使監管部門採取更加嚴格的監管措施，各藥企除了要解決長期安全、有效性的問題，還要面對來自CMC方面的監管。