【科研摘要】

近年來，模仿自然組織的特性和/或結構的雙網路（DN）水凝膠的設計和合成蓬勃發展，克服了單網路水凝膠的機械效能瓶頸，並擴充套件了其在各個領域的潛在應用。已證明具有出色機械效能，出色的生物相容性和相當大的強度的此類生物啟發性DN水凝膠是生物醫學應用（如組織工程和生物醫學）的有希望的候選者。最近，比利時根特大學Richard Hoogenboom教授團隊提供了生物啟發的DN水凝膠的最新進展概述，定義為DN水凝膠模仿天然組織的特性和/或結構，例如各向異性結構的DN水凝膠，包括超韌的能量耗散DN水凝膠，到動態，可行的DN水凝膠。此外，作者討論了生物啟發性DN水凝膠在生物醫學應用中的未來前景。相關論文以題為’’Bioinspired double network hydrogels: from covalent double networkhydrogels via hybrid double network hydrogels to physical double networkhydrogels’’發表在《Materials Horizons》上。

【圖文解析】

生命有機體在進化過程中不斷進行適應，以透過發展獨特的功能而在惡劣的環境中生存。此外，它們的功能是使用從原子級別到宏觀級別的自下而上的方法構造的，並使用非常有選擇性和高效的過程生成層次結構。一些海洋生物（例如海葵和水母）能夠吸收大量水，同時保持其結構完整性並顯示出顯著的機械效能，這些效能可以透過各種外部刺激來控制。類似地，軟的人體組織（例如韌帶，腱，軟骨和半月板）能夠有效地消散並分佈機械應力，同時經歷大的變形。它們出色的承受如此大的變形的能力與其各向異性的機械行為有關，這些各向異性的機械行為是由微妙的可逆和/或非共價相互作用引起的。許多研究表明，這種可逆的增韌機制是基於犧牲性鍵以及凝膠狀組織中有機成分內有序結構域的展開。因此，在合成水凝膠中引入犧牲鍵可以提供各種有吸引力的特性，例如各種應用所需的改進的韌性，機械強度，刺激響應性和回彈力。

圖1.生物啟發的DN水凝膠的應用潛力概述。

2.生物啟發的DN水凝膠

在龔建萍及其同事對DN水凝膠的開創性工作之後，人們廣泛接受了DN水凝膠的韌性和自修復能力是由於犧牲鍵以及在網路變形過程中可能斷裂或展開的有機區域而產生的。在諸如活組織的生物材料中，併入的犧牲鍵大部分是可逆的和/或非共價鍵。這些犧牲性鍵的動態性質提供了具有高機械效能（例如非凡的韌性）和自修復能力的生物組織的通道。但是，人造材料中的犧牲鍵主要基於在變形過程中不可逆地斷裂的共價鍵。自從17年前有關DN水凝膠的第一份報告以來，已經報道了各種基於DN原理的系統，這些系統大大擴充套件了DN水凝膠的工具箱（圖2）。

圖2.不同型別的生物啟發水凝膠的示意圖。

2.1共價雙網路水凝膠

常規上，DN水凝膠是透過兩步順序聚合方法合成的。在第一步中，形成了由聚電解質（例如聚（2-丙烯醯胺基-2-甲基丙烷磺酸）（PAMPS））組成的共價交聯的剛性和脆性網路。在第二步中，該網路在包含中性單體，引發劑和少量交聯劑的溶液中完全溶脹，導致在第一網路內部形成鬆散交聯的，柔軟而靈活的網路。與相應的單個網路相比，這種方法導致DN水凝膠具有更高的機械效能（即極高的強度和韌性）。DN水凝膠的韌性與脆弱的第一網路的共價鍵的內部斷裂有關，這會耗散能量並增強抗裂紋擴充套件性。

但是，使用強聚電解質作為犧牲性第一網路極大地限制了DN水凝膠在生物系統中的應用。為了克服這個問題，中島等人開發了一種合成DN水凝膠的通用方法，其中犧牲網路是使用“分子支架”由中性聚合物組成的。通用合成策略涉及使用線性聚電解質鏈或離子膠束，將其引入第一個網路以增加複合中性凝膠的滲透壓，從而導致高度溶脹，弱而脆的凝膠。在最後一步中，在存在膨脹的第一網路的情況下，透過聚合第二種前體溶液獲得支架-DN（St-DN）水凝膠，然後除去聚電解質或離子膠束（圖3）。

圖3示意圖表示聚電解質聚合物如何透過“分子支架”策略促進中性聚合物形成雙網路水凝膠。

走向仿生共價DN水凝膠後，龔建萍及其同事最近開發了可抵抗多個機械應力迴圈的共價交聯DN水凝膠（圖4）。在這種情況下，使用DN水凝膠製備自生材料，該材料可以透過機械性轉導來應對重複的機械應力。該策略基於共價交聯，該共價交聯可被機械力破壞，從而導致自由基的機械化學生成，可透過從外部供應其他單體和交聯劑來構建新的網路。

圖4（A）是透過代謝迴圈肌肉如何變得更大和更強壯的示意圖。（B）當施加機械刺激時，組織可以恢復或顯示出改善的機械效能（紅色箭頭），儘管這種組織最初被削弱（紫色箭頭）。綠色框概述了一個機械化學迴圈。（C）首先施加機械應力以破壞脆性網路（藍色），從而導致生成可以觸發單體聚合以形成新網路（橙色）的機械力學材料。在整個過程中，高度可拉伸的聚合物網路（粉紅色）保持了水凝膠網路的完整性。

2.2非共價物理雙網路水凝膠

經典的共價DN水凝膠的主要缺點是，由於犧牲性的共價鍵無法重整，因此在遭受較大的機械變形時，材料不可逆轉且永久性損壞。因此，材料的整體機械效能將下降。

2.2.1雜化DN水凝膠

眾所周知，化學交聯的DN水凝膠的高機械效能是基於犧牲變形時來自第一個剛性聚合物網路的共價鍵。

2.2.1.1基於金屬離子配位的DN雜化水凝膠

特定金屬離子（例如Zn2+，Cu2+，Ca2+，Al3+，Ba2+，Fe2+和Fe3+）可與能夠提供孤對電子的配體形成配位鍵，並且這些型別的金屬配位鍵從快速，可逆的締合和解離過程到幾乎不交換的惰性強相互作用，涵蓋了廣泛的相互作用強度。最近，文獻中充分記錄了金屬配體配位用於合成堅韌，高拉伸性和自修復生物材料的用途。

Song和同事報告了一種基於藻酸鹽-Ca2+和PAAm的高彈性生物活性雜化DN水凝膠，可以透過3D列印進行處理。水凝膠可以保護腦組織，併為骨間充質幹細胞輸送營養，從而促進增殖和成骨分化。在存在鈣離子的情況下，由於形成羧酸根基團的Ca2+交聯，DN水凝膠的可拉伸性大大提高，而總體機械效能得到改善。這種雜化DN水凝膠還被證明具有生物活性，並在經歷安全的降解途徑時可促進顱骨再生，從而避免第二次手術的風險並使患者的不適感降至最低（圖5）。

圖5（a）用於藻酸鹽-Ca2+ PAAm雜化DN水凝膠支架的合成策略。（b）用混合DN水凝膠治療的嚴重外傷性腦損傷的示意圖。

2.2.1.2基於氫鍵的DN雜化水凝膠

即使單個氫鍵很弱，較大的氫鍵團也可作為DN水凝膠中的“犧牲鍵”。但是，必須考慮到氫鍵在水性環境中不是很穩定，除非它們位於疏水口袋中。

2.2.1.3基於疏水相互作用的雜化DN水凝膠

疏水締合在自然界無處不在，並且例如對於細胞膜，蛋白質摺疊以及水中的許多其他生物組裝至關重要。在文獻中很好地記錄了使用疏水締合用於水凝膠的最新進展。

2.2.1.4基於主-客體相互作用的雜化DN水凝膠

客體-客體的絡合是透過將客體分子包含在大環主體中而發生的，例如，冠醚，環糊精，葫蘆等。儘管在動態單網路水凝膠的合成中廣泛使用了宿主與客體的相互作用，但它們在DN水凝膠中作為物理“犧牲鍵”的應用仍然很少。最近，Burdick及其同事報道了基於DN-環糊精與金剛烷官能化的透明質酸之間形成的物理超分子網路以及基於甲基丙烯酸透明質酸和二硫蘇糖醇（DTT）共價交聯的第二共價網路的雜化DN水凝膠的構建（圖6）。共價鍵和主體-客體相互作用的結合使得能夠獲得具有自愈性和可調機械效能的DN水凝膠。與單網路水凝膠相比，雜化DN水凝膠在20％和100％的硫醇：甲基丙烯酸酯比例下分別顯示出五倍和三倍的放大倍數，顯著增加了破壞應力，韌性和彈性模量。最重要的是，DN水凝膠在變形後6 s內顯示出非常好的和快速的恢復，只有很小或區域性的缺陷。此外，獨特的可注射，承重和與細胞相容的特性使DN水凝膠成為生物醫學應用和組織工程的有希望的支架。

圖6不同型別水凝膠的示意圖，包括透過金剛烷修飾的透明質酸（Ad-HA）和β-環糊精修飾的透明質酸（CD-HA）透過客體交聯而形成的客-主體（GH，綠色）水凝膠；一種共價交聯的MeHA水凝膠，其透過將甲基丙烯酸化的透明質酸與DTT的邁克爾加成而製備。透過使用DTT作為交聯劑，透過化學交聯CD-HA和Ad-HA形成的客主雙網路水凝膠（GH-DN）；以及透過使用DTT作為交聯劑，將金剛烷改性的甲基丙烯酸HA（Ad-MeHA）和β-環糊精改性的甲基丙烯酸HA（CD-MeHA）的客-主體配合物進行化學交聯而合成的MethGH DN水凝膠。

2.2.2物理DN水凝膠

儘管事實證明混合DN水凝膠具有良好的機械強度和韌性，但由於聚合物鏈擴散緩慢，因此它們的自修復通常無效。另外，由於化學交聯網路中不可避免的共價鍵的斷裂，無法完全抑制不可逆損害。因此，設計和合成了新一代的物理DN水凝膠，其中兩個網路都是基於兩種正交型別的非共價相互作用形成的，以製造堅韌而快速的自主自修覆水凝膠。與共價DN水凝膠和雜化DN水凝膠相反，物理DN水凝膠基於兩個網路中的“可逆鏈締合-解離”機理來實現其韌性和自修復/恢復特性。這樣，兩個物理交聯的網路都可以在物理DN水凝膠變形期間參與能量耗散。

2.2.2.1基於金屬離子配位的物理DN水凝膠

生物學系統已經進化為利用金屬離子配位的高親和力，例如貽貝底線中的兒茶酚配體和Fe3+的配位，利用DOPA部分形成基於Fe3+-兒茶酚的交聯鍵，從而防止裂縫形成並在井下提高可採性。潮汐和波浪反覆出現高應變。受這種天然系統的啟發，可逆性和非共價金屬離子配位作為一種犧牲鍵來製造具有高機械強度和韌性的物理DN水凝膠的方法越來越受到關注，該水凝膠具有一些其他所需的機械效能，例如加工性，動態適應性和Li和同事透過簡單的一步製備高強度，高韌性和堅固性的海藻酸鈉/聚（丙烯醯胺-丙烯酸/Fe3+（SA/P（AAm-co-AA））DN水凝膠Fe3+-COO-雙重交聯策略（圖7）。所得的由2 wt％SA和5 mol％AA組成的DN物理水凝膠表現出良好的機械效能，拉伸強度和應變分別高達3.24 MPa和1228％。可逆的多個非共價鍵使水凝膠能夠實現其他一些有趣的特性，例如抗疲勞性，自恢復，形狀記憶，pH觸發的凝膠-溶膠轉變和修復能力以及3D列印可加工性。

圖7藻酸鈉/聚（丙烯醯胺-丙烯酸共聚物/Fe3+（SA/P(AAm-co-AAc)）DN水凝膠製劑的示意圖。輻照包含SA，AAm，AAc和UV引發劑（KA）的初始溶液混合物，以形成初步水凝膠（p-水凝膠）。隨後將對位水凝膠浸泡在Fe3+溶液中以形成對位水凝膠。

2.2.2.2基於氫鍵的物理DN水凝膠

從雙鏈DNA中的氫鍵相互作用中汲取靈感，氫鍵已用於製備高效能DN水凝膠。

2.2.2.3基於疏水相互作用的物理DN水凝膠

自然界中的許多生物系統中都存在疏水相互作用。最近的研究表明，疏水締合可在製備堅韌且可自愈的DN水凝膠時充當可逆的鏈締合-解離網路。

為了提高基於水凝膠的感測器的機械強度，Gao及其同事將SiO2-g-PBA乳膠顆粒結合到了DN水凝膠物理網路中，從而製備了用於監測人體運動的應變感測器。DN水凝膠物理網路由一個基於疏水交聯的核-殼雜化PAAm乳膠顆粒和Ca2+交聯的藻酸鹽第二網路。當這些雜化DN水凝膠拉伸後，核-殼雜化乳膠顆粒的解離使能量耗散。所得水凝膠顯示出優異的機械效能，斷裂應力約為1.0 MPa，斷裂應變為2400％，韌性為10 000 kJ m-3。此外，Ca2+藻酸鹽網路提供了導電性，從而可以將物理DN水凝膠用作電子感測器，以實時監測人類活動，例如手腕，肘部，頸部以及膝蓋運動（圖8）。

圖8具有雙重物理交聯網路的疏水締合的交聯PAAm（HPAAm）–HLP /藻酸鹽–Ca2+ DN水凝膠的合成。將雜化的SiO2-g-聚（丙烯酸丁酯）乳膠顆粒（HLPs）和甲基丙烯酸月桂酯（LMA）引入十二烷基硫酸鈉（SDS/NaCl水溶液中，並在室溫下攪拌3小時。疏水鏈段可以透過疏水相互作用聚集在HLP的殼上，並在表面活性劑存在下穩定。隨後，將丙烯醯胺（AAm）和藻酸鈉新增到溶液中，並將獲得的混合物再攪拌2小時。加入過硫酸鉀（KPS）和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺（TMEDA）並在35°C下攪拌6 h，然後加入預定量的Ca2+作為第二交聯劑，即物理DN 獲得水凝膠。

2.2.2.4基於主-客體相互作用的物理DN水凝膠

儘管宿主與客體之間的相互作用作為超分子化學和先進材料的驅動力而受到了廣泛關注，但大多數將其用於超分子水凝膠的研究僅限於製備物理單網路水凝膠和雙交聯單網路水凝膠。

參考文獻：

doi.org/10.1039/D0MH01514H