2020年1月5日，一款由日本第三一共製藥研發的溶瘤病毒疫苗Teserpaturev（G47∆，曾用代號DS-1647）向日本厚生勞動省（MHLW）提交了新藥申請，用於治療惡性神經膠質瘤患者。

該申請基於一項日本中心的Ⅱ期臨床試驗結果。目前，試驗結果尚未正式公開，預計將在未來發表的論文中闡述。

除了抗癌藥和免疫細胞，病毒也能用來“殺癌”！

“溶瘤病毒”屬於免疫治療的範疇，但與免疫檢查點抑制劑等大多數患者都已經耳熟能詳的免疫治療方案相比，溶瘤病毒尚且是一個嶄新而陌生的概念。

根據研究者提供的資料，此次提出了新藥申請的Teserpaturev是一款三靶點的第三代溶瘤病毒疫苗，基於單純皰疹病毒Ⅰ型改造而成。

與前代的G207相比，Teserpaturev在癌細胞中的複製能力更強、抗腫瘤活性更強，且適應症更加廣泛，包括神經膠質瘤、乳腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、結直腸癌、鼻咽癌、神經鞘瘤及甲狀腺癌等等。

這款溶瘤病毒的首次人體試驗評估於2014年完成，此後，2016年2月，Teserpaturev在日本獲得突破性療法指定，2017年再次獲得孤兒藥稱號，可以說是厚譽加身。

當然，這並非世界首款獲得權威監管機構認可的、用於治療癌症的溶瘤病毒產品，早在2005年，中國藥企研發的、用於治療頭頸癌的轉基因腺病毒H101，已經獲得了中國國家藥品監督管理局的批准。

遺憾的是，H101已經因研發經費等原因退出了市場。但隨著世界範圍內溶瘤病毒製劑研發的進展，我國已經再一次地重視起了這一特殊的抗癌“黑科技”。

越來越多的溶瘤病毒研究，同樣也推動了政策層面的重視。2020年8月7日，國家藥品監督管理局藥品評審中心釋出了“關於公開徵求《溶瘤病毒類藥物臨床試驗設計指導原則（徵求意見稿）》意見的通知”；2020年10月21日，第三屆“創世技”顛覆性創新榜及創新潛力榜釋出，其中一項被譽為顛覆性的醫療創新科技，是來自癌症治療領域的“CAR-T細胞負載溶瘤病毒治療實體腫瘤專案”。

而在世界範圍內，真正使溶瘤病毒受到腫瘤患者廣泛關注的是2015年獲得FDA批准應用於黑色素瘤的溶瘤病毒製劑——Talimogene laherparepvec（OncoVex，T-VEC）。

癌細胞：天然“更適合”被病毒殺死的細胞

我們都知道，病毒最主要的結構是一類能夠複製的核糖核酸（也有脫氧核糖核酸）。在侵入人體內後，病毒會進入一些特定的細胞當中，藉助細胞內的細胞器以及營養物質，大量複製出自身的“副本”，直至最終在宿主細胞死亡時釋放出來，轉而感染更多的細胞。

通常情況下，病毒所攻擊的細胞根據病毒的種類而異。有些病毒攻擊肝細胞，有些病毒攻擊肺細胞，有些病毒善於攻擊淋巴細胞，也有些病毒會侵襲人體幾乎所有種類的細胞。

由於病毒這樣的特點，研究者們做出了一個看起來似乎有些異想天開的假設——能否使用病毒侵襲癌細胞、使癌細胞死亡呢？

T-VEC屬於一類Ⅰ型單純皰疹病毒（HSV-1），是一種基於單純皰疹病毒的溶瘤免疫療法制劑。經過修飾的病毒能夠有針對性地在癌細胞中複製，一方面能夠直接使癌細胞裂解，一方面也能透過釋放腫瘤內部的抗原啟用人體免疫系統，發揮識別並殺滅癌細胞的能力，也就是所謂的使“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”。

其原理簡單解釋就是，經過基因修飾之後的溶瘤病毒無法阻止細胞“自殺”，因此在它感染健康細胞後，健康細胞可以透過“自殺”來阻止病毒的複製及在附近傳播；而癌細胞已經放棄了“自殺”的能力，因此溶瘤病毒可以安心地在這個不會死亡的細胞中複製，並將它“撐爆”，釋放更多溶瘤病毒進入腫瘤病灶之中。

有趣的是，癌細胞天然就適合成為病毒的攻擊物件——發生了一些特殊的基因突變，如RAS突變等之後，癌細胞抗病毒感染的能力減弱，更加容易被侵襲；同時癌細胞在喪失了正常細胞“程式性死亡”的能力之後，更加適合病毒在其中複製，直至最後被病毒“撐爆”。

且癌細胞聚整合病灶，新生成的病毒被釋放出來之後，又能非常方便地轉而感染周圍的癌細胞。被釋放出來的癌細胞靶標，又能成為人體免疫系統的“指示牌”，進一步啟用並促進人體的抗癌免疫反應。

此外，在經過病毒的攻擊之後，腫瘤病灶所在的微環境也受到了破壞，更方便人體免疫系統對其發動“攻擊”，也就是所謂的將“冷腫瘤”變“熱”了。

真實世界資料：整體緩解率88.5%，完全緩解率61.5%

目前已經獲批，並且在臨床上獲得了比較廣泛的應用的溶瘤病毒產品T-VEC，主要用於治療無法手術的晚期黑色素瘤患者。

該批准基於關鍵的Ⅲ期臨床研究結果。回訪4年，所有接受T-VEC治療的患者整體緩解率達到31.5%，其中完全緩解率高達16.9%。對於分期較早（Ⅲb~ⅣM1a期）的轉移性疾病患者，死亡風險降低了約50%，近25%的患者達到或接近臨床中“治癒”的標準。

這還不是T-VEC療效的極限。在現實世界臨床應用中，接受T-VEC治療的患者，整體緩解率達到了88.5%，完全緩解率更是高達61.5%！

對於任何一個癌種來說，這都是一個驚人的、具有突破性的療效資料。

在臨床試驗中，T-VEC的不良反應多為輕度至中度。約50%的患者發生了疲勞和發冷等，約40%的患者出現了發熱，35%的患者出現了噁心，約30%的患者發生了流感樣症狀及注射部位的區域性疼痛。此外，約2%的患者發生了嚴重的不良事件，包括蜂窩織炎。

超過10%的患者發生了水腫、頭痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉、便秘、肌肉痛或關節痛，另有1%~10%的患者出現了唇皰疹、貧血或免疫介導事件、脫水、頭暈、失眠、精神疾病等。

向惡性腦瘤宣戰！多款溶瘤病毒疫苗研究成果豐碩

已經獲批的溶瘤病毒疫苗療效驚豔，理論依據也充足可靠、成果並非偶然，因此自然獲得了眾多的關注。除了已經上市的T-VEC以外，世界範圍內還有眾多的溶瘤病毒製劑正在研發當中。

檢索臨床試驗資料庫clinicaltrials，我們可以發現，目前世界範圍內的溶瘤病毒研究專案已經超過了100項，在中國範圍內也有足足6項。而尚未入庫、正在進行臨床前研究的專案更是遠遠超過這個數字。可以說，溶瘤病毒已經成為了癌症治療研究中頗具潛力的新方向，潛力可期。

腺病毒DNX-2401：治療腦瘤3年生存率20%！

DNX-2401（tasadenoturev）是一種基於普通感冒病毒（腺病毒）改造而成的溶瘤病毒產品，目前的研究已經證實，DNX-2401對於包括視網膜母細胞瘤在內的多種惡性腫瘤有良好的療效。

2018年，DNX-2401治療高級別腦膠質瘤患者的Ⅰ期臨床試驗結果，刊登在了權威的《Journal of Clinical Oncology》雜誌上。

在這項納入了37例複發性腦膠質瘤患者的小型研究中，共25例患者病情可評估，結果顯示：所有患者3年生存率20%；其中12%的患者腫瘤消退達到95%以上，並保持了超過3年的疾病無進展生存。

對治療採取的組織標本進行的病理檢查結果顯示，在患者的腫瘤組織中存在大量的腫瘤浸潤淋巴細胞。這些淋巴細胞正是溶瘤病毒製劑發揮抗癌效果的關鍵。

單純皰疹病毒G207：聯合放療，中位生存期7.5個月

G207是一款基於單純皰疹病毒（HSV-1）的溶瘤病毒疫苗製劑，也是首款在美國進行臨床試驗的HSV-1溶瘤病毒。根據2014年進行的小型臨床試驗，使用G207聯合放療治療複發性惡性腦膠質瘤小兒患者，中位總生存期為7.5個月。

單純皰疹病毒HSV1716：部分患者生存期超過2年

HSV1716（Seprehvir）同樣是一款基於HSV-1的溶瘤病毒疫苗。根據最早公開的Ⅰ期臨床試驗結果，9例複發性膠質瘤患者中，4例患者在接受治療後生存期超過2年；在另一項公開了研究資料的Ⅰ期臨床試驗中共納入12例惡性膠質瘤患者，最終，3例經HSV1716聯合手術治療的患者，達到了平均2年的臨床穩定期。

脊髓灰質炎病毒PV1

脊髓灰質炎病毒是一種可以選擇性地侵染神經細胞的天然病原體，研究者採用鼻病毒的內部核糖體進入位點取代了正常骨髓灰質炎病毒的內部核糖體進入位點，由此產生了全新的PV1（RIPO）病毒。PV1病毒能夠在選擇性地破壞惡性膠質瘤細胞的同時，避免傷害正常的神經元細胞。

牛痘病毒T601

T601是一款由我國藥企持有完全智慧財產權的溶瘤病毒疫苗，基於牛痘病毒研發，對於多種實體瘤均具有治療潛力。

T601具備靶向溶瘤和靶向化療的雙重作用，透過對野生型痘苗病毒進行基因改造，實現靶向溶瘤的作用，在殺傷腫瘤細胞和腫瘤組織的同時，不會對正常細胞和組織造成損害。同時，T601還攜帶前體藥物轉化酶基因，可實現靶向化療的效果，在有效殺傷腫瘤細胞和腫瘤組織的同時，可避免傳統化療藥物對正常細胞和組織的損害，從而避免傳統化療的全身毒副反應，極大減輕患者的痛苦。

臨床前研究資料顯示，T601對多種惡性實體腫瘤，特別是消化道惡性腫瘤，具有良好的抗腫瘤活性。

目前，T601治療實體腫瘤的臨床試驗正在招募患者，已經嘗試過各類治療方案卻療效不佳、或沒有標準治療方案的晚期惡性實體腫瘤患者，與其放棄希望，不如嘗試這類全新的治療手段。符合標準的患者可以聯絡全球腫瘤醫生醫學部進行詳細諮詢。

小匯有話說

1951年的時候，科幻小說家傑克·威廉姆森（Jack Williamson）曾在他的小說《龍島》中提出了“溶瘤病毒”這個概念，這本小說也因“基因工程”一詞而聞名。

那時候，大概不會有人能想象得到，僅僅在幾十年後，就像宇宙飛船升空一般，科學家們終於“馴化”了病毒，讓它們成為了人類抗擊癌症的幫手。

如果將已經獲批的T-VEC與H101比作人類在月球上邁出的第一步，那麼其後的多款溶瘤病毒疫苗，就像是人類為了探尋太空奧秘而發射出的一艘又一艘飛向無垠天際的宇航飛船。

也許腫瘤患者治癒的希望就藏在這些疫苗之中，讓我們保持著希望、不斷探索，期待喜訊到來的那一天吧。