頂尖學術期刊《自然》近日線上發表了一篇關於基因編輯療法的重要論文。科學家們使用一種新型單鹼基編輯技術，治療模擬人類早衰症的小鼠，透過修改致病基因，讓動物的壽命延長了一倍多。

這種早衰症名為哈金森-吉爾福德早衰綜合徵（簡稱HGPS）。和很多致命遺傳病一樣，它由基因突變而引起。具體來說，是編碼核纖層蛋白A的基因 LMNA 中，特定位置的一個鹼基 C（胞嘧啶）變成了 T（胸腺嘧啶）。兩條 LMNA 基因中有一條出現這種小小的變化，後果就非常嚴重。突變基因產生的毒性蛋白在細胞核內積累，引起 DNA 損傷。最終，患 HGPS 的孩子從1、2歲就開始快速衰老，大部分患者的壽命不超過15歲。

“幾乎所有遭受這種疾病的孩子都是因為基因上特定的單個突變，這一事實讓我們思考，也許我們有一些工具可以從根源上解決問題。”這項研究的主要負責人之一、美國國家人類基因組研究院（NHGRI）的Francis Collins博士說。

科學家們所說的這類工具便是直接糾正遺傳缺陷的基因編輯技術。此次研究中用到的是一種腺嘌呤鹼基編輯器（ABE），由Broad研究所劉如謙（David Liu）博士的研究團隊在2016年開發，能夠精確地進行鹼基替換。與CRISPR基因編輯技術不同的是，單鹼基編輯器不需要“剪下”DNA雙鏈，而更像是在遺傳密碼文件中使用“查詢+替換”功能，找到要更換的字母，改寫成正確的字母。

單鹼基編輯器治療早衰症的原理（圖片來源：參考資料 [3]；Credit：Ernesto del Aguila III, NHGRI）

為了測試這種基因編輯技術的有效性，研究團隊最初從早衰症患者身上獲得了一些結締組織細胞，進行體外實驗。結果顯示，90%的患者細胞中，LMNA 基因可以被單鹼基編輯器糾正。

取得初步成功後，研究人員開展了動物實驗，以腺相關病毒（AAV）為載體遞送 ABE。基因突變的早衰小鼠在出生後不久，接受了一次基因編輯治療。幾周後，研究人員檢查這些小鼠的心臟、肝臟以及主動脈等一些重要的器官組織，發現很多細胞內的 LMNA 基因已被成功糾正。治療6個月後，多種細胞中的 LMNA 基因也仍然保持著正確序列，而細胞內突變基因產生的毒素蛋白則顯著減少。

最令人鼓舞的是，基因治療不僅讓早衰小鼠變得更年輕有活力，還延長了小鼠的壽命。原本只能存活7個月左右的早衰小鼠，經過一次治療，壽命延長到了近18個月，接近正常的平均壽命（2年）。

“我們非常高興地看到，實驗室裡的研究有望發揮出治療效果。”參與這項研究的 Jonathan Brown 教授說，“我們的最終目的是想要開發出治療人類早衰症的方法，當然我們還需要在動物模型中回答幾個關鍵問題。”

在《自然》雜誌同時刊發的評論文章中，相關專家對這項研究成果給予了積極的評價：“用鹼基編輯治療人類疾病，當然要確保這種干預措施的安全性。在此基礎上，假如這種方法在關鍵組織中成功修復了早衰引起的改變，意味著這種方法有望幫助那些具有相關突變基因的人延續健康、延長壽命，並改善生活質量。”

值得一提的是，在許多科學家的努力下，其他一些治療早衰症的療法也正在取得積極進展。2020年底，美國 FDA 批准了首款專門治療這種早衰症的新藥，可以幫助患者緩解症狀。

參考資料：[1] Luke Koblan et al, (2021) In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-03086-7[2] Wilbert P. Vermeij et al., (2021) Base editor repairs mutation found in the premature-ageing syndrome progeria. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-03573-x[3] DNA-editing method shows promise to treat mouse model of progeria. Retrieved Jan. 7, 2021, from https://www.genome.gov/news/news-release/DNA-editing-method-shows-promise-to-treat-mouse-model-of-progeria