乙肝在研新藥靶點CpAMs方向，3項進入I期，5項進入II期

全球研究人員發現，乙肝病毒的核心蛋白是HBV-pgRNA包裝和逆轉錄所必需的。該靶點為CpAMs，核心蛋白變構調節劑，也曾經見到在一些醫藥學文獻期刊中註明：該靶點名為衣殼組裝調節劑，其實它們都是一個意思。這種化合物正在進行乙肝新藥研究中。根據CpAMs的化學結構，可以形成不穩定的異常衣殼或者空衣殼。目前，全球根據這種作用機制，已經確定的有2類。

分別是，以雜芳基二氫吡啶為代表的Ⅰ類CpAMs，它透過增加衣殼形成的動力學，可導致錯誤組裝衣殼的形成。還有就是II類CpAMs，主要以苯丙醯胺為代表，苯丙醯胺可以加速衣殼組裝，形成形態正常的空殼，缺乏病毒pgRNA和HBV聚合酶。nvr3-778，它是全球首個單獨和聯合PegIFN評價的核心蛋白變構調節劑（CpAMs）。

例如，在過往一項針對無肝硬化的慢性乙肝患者（e抗原陽性者）的第1期臨床試驗中，NVR 3-778+聚乙二醇干擾素組的HBV-DNA和HBV-RNA的降低幅度，大於NVR 3-778或單獨聚乙二醇干擾素組。然而，在停藥後觀察到乙肝病毒反彈。另有一種II類CpAM，即JNJ-6379（JNJ-56136379），JNJ-6379主要與HBV核心蛋白結合並破壞HBV生命週期的早期和晚期過程。

同時，JNJ-6379還具有抑制病毒複製模板cccDNA的形成，可能干擾衣殼的解體過程。但是，由於JNJ-6379並不會針對乙肝表面抗原，其亞病毒顆粒依然可以釋放進入到血液中，目前JNJ-6379正在進行臨床第2期研究中。還有一種I類HBV-CpAM，即採用口服給藥的乙肝在研新藥RO7049389，可誘導異常HBV聚集體形成。

在RO7049389最新的一項臨床第1期研究中，該藥以不同劑量方案給HBV患者服用28天，可導致HBV-DNA中位數（2.7到3.0 log10 IU/mL）顯著下降，有希望抑制乙肝病毒。在停止治療後，研究人員觀察到病毒反彈。近期介紹最新的乙肝全球創新藥相關靶點試驗進展包括，Bulevirtide（HBV II期）、NVR 3-778（I期）、RO7049389（I期）、JNJ-6379（II期）等。

上圖來自韓國首爾延世大學醫學院內科、韓國首爾延世大學醫學院胃腸病研究所、韓國首爾市遣散醫院延世肝臟中心等研究人員發表在《國際分子科學雜誌》(International Journal of Molecular Sciences)，可以看到目前全球基於核心蛋白變構調節劑（CpAMs）該靶點的新藥臨床試驗共有8項，其中3項進入人體臨床第1期，5項已經進入人體臨床第2期（截至2020年12月28日）。