近日，上海市精神衛生中心袁逖飛教授團隊發現了運動皮層中錐體神經元上的4－氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）B受體功能是酒精成癮所致衝動行為增加的重要機制與調控靶點，並在臨床研究中進行了驗證。

研究成果以“慢性酒精暴露導致運動皮層GABAB受體功能降低（Reduced motor cortex GABABR function following chronic alcohol exposure）”為題，於2021年1月11日線上發表於《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）。論文連結：https://www.nature.com/articles/s41380-020-01009-6

目前，臨床上使用GABAB受體的激動劑巴氯芬（Baclofen）治療酒精和其他物質成癮性障礙，但其作用機制不清楚。該團隊首先在小鼠酒精暴露模型中，發現運動皮層第五層錐體神經元上GABAB受體表達下降，並伴隨下游G蛋白耦聯內向整流鉀通道（G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channel，GIRK）表達下降以及GABAB介導的慢抑制性突觸後電流（slow inhibitory postsynaptic currents，slow IPSCs）幅度下降。

圖：運動皮層GABAB受體功能改變是酒精成癮導致衝動行為的重要機制與調控靶點

進一步研究表明，GABAB受體B2亞基上的Ser-783位點的去磷酸化參與了GABAB系統功能下降，磷酸酶PP2A的抑制劑岡田酸（Okadaic Acid, OA）能有效逆轉酒精暴露引起的衝動性行為增加，表明該位點可能成為酒精成癮治療的藥物篩選靶點（如圖）。

為明確上述發現的臨床意義，根據成對脈衝經顱磁刺激（paired-pulse transcranial magnetic stimulation, ppTMS）誘導長時間間隔皮層抑制現象（long-term intracortical inhibition, LICI），該課題組利用非侵入腦刺激結合外周電生理測量的手段測量健康人群與酒精成癮患者的皮層GABAB受體功能，證實了酒精成癮患者皮層GABAB系統抑制功能下降。該發現為酒精成癮患者運動衝動性的精準評估提供了新的客觀電生理指標。

該研究闡釋了皮層GABAB系統功能抑制介導飲酒增加衝動行為的神經機制，為酒精成癮的臨床診療提供了新的思路。

本課題獲國家自然科學基金專案（批准號：81822017、81901349）等資助。