撰文 | 小柚

責編 | Qi

逆轉錄病毒是一類RNA病毒，可以在逆轉錄酶的作用下將RNA轉變成DNA，並將DNA插入宿主的基因組中。人內源性逆轉錄病毒（Human endogenous retroviruses, HERVs）是人類基因組中的逆轉錄病毒殘餘物，它們透過感染生殖細胞，將自身的遺傳資訊整合到人類基因組中，並以孟德爾方式遺傳至今。HERVs在人體內數量眾多，並且每個家族都有多個複製，約佔人類基因組的8%。

在進化過程中，ERVs豐富了基因組的多樣性；但ERVs也可能會透過破壞基因結構和表達威脅個體安全。在實驗室小鼠中，約12%的病理突變是由ERV整合引起的；其中有一半來自ERVK家族的IAPs（intracisternal A-particles）【1】。在人類中，HERVs的抑制失敗與癌症、不孕不育、衰老和神經疾病相關。在染色質層面透過DNA甲基化和組蛋白修飾，以及在轉錄後層面透過RNA編輯和RNA干擾抑制HERVs活性，是目前研究得最深入的HERVs抑制機制【2】。然而，這些機制並不適用於所有細胞型別和發育階段。

近日，來自法國巴黎居里研究所的Deborah Bourc’his和Tomasz Chelmicki團隊在Nature雜誌上合作發表了一篇題為m6A RNA methylation regulates the fate of endogenous retroviruses 的文章，該研究揭示了m6A透過促進ERVs轉錄的mRNA降解，維護基因組穩定性的機制。

為鑑定新的參與ERVs沉默的基因，研究者在小鼠胚胎幹細胞中構建了帶GFP標籤的IAPEz報告載體（IAPEz是小鼠中高度活躍的內源逆轉錄病毒），並利用CRISPR技術進行全基因組的篩選。在篩選中，研究者鑑定到了之前被報導可調控ERVs活性的基因，說明該方法可行。有趣的是，研究者發現敲除m6A甲基轉移複合體的Mettl3,Mettl14,Wtap和Zc3h13可以顯著提高ERVs mRNA的水平，這提示它們參與了ERVs的活性調節。

進一步研究顯示，m6A主要分佈在ERVs mRNA的5’UTR，並透過招募YTHDF2促進ERVs mRNA的降解。m6A 被報導也可透過調控染色質狀態影響基因的轉錄【3, 4】（Science | 何川/韓大力/高亞威合作發現m6A調控染色質狀態和轉錄），研究者系統分析了ERVs基因的染色質修飾，包括H3K4me3， H3K27ac 和H3K9me3等，發現它們在敲除m6A複合體後均無明顯變化，這一結果印證了m6A主要透過轉錄後調控決定ERVs的命運。

總的來說，該研究透過全基因組篩選鑑定到了m6A甲基轉移酶複合體是新的ERVs調控基因，並揭示了Mettl3, Mettl14, Wtap和Zc3h13透過催化ERVs mRNA的m6A修飾從而招募YTHDF2促進它們降解的機制。有趣的是，m6A甲基轉移酶複合體還包括VIRMA，RBM15/15B和HAKAI，它們是否參與ERVs mRNA的穩定性調控尚不清楚；並且，m6A通常分佈在mRNA的CDS和3’UTR區（其中stop codon附近的m6A丰度最高），而ERVs mRNA上的m6A修飾則主要在5’UTR，這一特殊的分佈模式的機制和意義都有待進一步研究。

原文連結：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03135-1

製版人：十一

參考文獻

1. Gagnier, L., Belancio, V. P. & Mager, D. L. Mouse germ line mutations due to retrotransposon insertions. Mob. DNA 10, 15 (2019)

2. Zamudio, N. & Bourc’his, D. Transposable elements in the mammalian germline: a comfortable niche or a deadly trap? Heredity 105, 92–104 (2010)

3. Liu, J. et al. N6-methyladenosine of chromosome-associated regulatory RNA regulates chromatin state and transcription. Science 367, 580–586 (2020)

4. Li, Y. et al. N6-Methyladenosine co-transcriptionally directs the demethylation of histone H3K9me2.Nat. Genet. 52, 870–877 (2020)