和金屬催化劑相比，有機小分子催化劑價格低廉、對水和空氣穩定，同時容易與產物分離，因此引起了廣泛的研究興趣。儘管有機小分子催化實現了不對稱反應和惰性C-H鍵官能團化，但是要想實現芳基鹵化物的活化仍頗具挑戰。在此背景下，合肥工業大學的許華建教授課題組和安徽大學的於海珠教授課題組合作報道了一個有機胺催化的芳基硼酸與芳基滷代物的Suzuki-Miyaura偶聯反應（圖1c），成功地製備了一系列聯芳基化合物。相關研究近期發表在Nature Catalysis 上。
作為模板反應，作者選擇了芳基鹵化物1和苯硼酸2作為偶聯底物，碳酸鉀為新增劑，鄰二甲苯為反應溶劑於110 ℃下進行反應。作者首先嚐試了在有機光催化領域應用廣泛的4為催化劑。不出所料，4並不能催化該偶聯反應。同樣，三級胺5和二級胺6也無任何效果。但是，當有機鹼7被選為催化劑時，目標偶聯產物3的收率為41%。簡單的鄰甲基苯胺8及4-甲基-3-氨基吡啶9也能驅動該反應。但是，和8結構相關的肼10和二氨基化合物11對該反應則完全無效。在催化劑7的基礎上，作者系統地探索了7中不同取代基對催化效能的影響。最終發現催化劑26的效果最優，當使用芳基氯化物1a作為偶聯底物時，偶聯反應的產率為93%；當使用芳基溴化物1b作為偶聯底物時，偶聯反應的產率為92%（圖2）。
在確定了最優反應條件後，作者對偶聯反應的底物範圍進行了考察（圖3）。首先考察了苯硼酸的底物範圍（圖3a），結果顯示普通苯環（3）及萘環（27-28）都能參與該反應。苯環上取代基的電子效應對該反應的影響並不明顯，吸電子基團和給電子基團都能相容該反應（29-41），同時還能耐受許多常見的官能團，例如三甲基甲矽烷基（32）、甲氧基（33）、三氟甲氧基（34）、鹵素（36-38）、酯基（39）和烯基（40）。除了苯環外，呋喃環（42）及噻吩環（43）也能參與該偶聯反應。關於苯環上的取代基情況，當對位和間位帶有取代基時，反應仍能進行；但是該反應似乎並不適用於鄰位帶有取代基的苯硼酸。需要指出的是，與傳統的Suzuki偶聯反應相反，該偶聯反應對於某些芳基氯代物的效果似乎要優於對應的芳基溴代物（比如33）。隨後，作者評估了芳基滷代物的底物範圍（圖3b）。常見的官能團都能耐受該反應，包含氰基（44、48）、炔基（45）、烯基（46）、酯基（47）、硝基（49）、氨基（50、63）、醛基（51）、一級溴（52），CF2基團（53）、羰基（55）、呋喃（56）、噻吩（57）、吡啶（58、66）、喹啉（59）、嘧啶（60）、磺醯胺（61）以及氟原子（64）。和苯硼酸的底物範圍不同，芳基鹵化物的取代基位置則沒有鄰位這一限制。無論取代基在鄰位（62、65）、對位（64）還是間位（67、68），相應的滷代物都能參與該偶聯反應。
為了進一步探索該反應的實用性，作者將其用於許多藥物分子的後期官能團化（圖4）。結果顯示許多複雜的藥物分子都能以較高的收率（53%-90%）實現這一轉化，例如降脂藥（非諾貝特（69）、苯扎貝特（73）、氯貝特（74））、第二代抗組胺藥物氯雷他定（70）、消炎藥吲哚美辛（71）、抗瘧藥氯喹（72）以及抗痛風藥苯溴馬隆（80）。此外，該反應還能以中等至較高的收率（68%-83%）合成了幾種含有呋喃的藥物中間體（83、84、90），進一步突顯了該反應的應用價值。
接下來，作者對該反應進行了數十克級規模的製備（圖5a）。結果顯示反應仍能以67%的收率進行。在克級規模下，作者利用該反應實現了2-溴苯胺（93）與4-氯苯基硼酸（94）的偶聯反應，以92%的收率得到95，後者與2-氯煙醯氯（96）反應得到了殺蟲劑分子Boscalid（97，圖5b），兩步總收率為79%。類似地，從98和99出發，在標準反應條件下以87%的收率得到偶聯產物100，後者經酯水解及酸化得到具有生理活性的分子Adapalene （101，圖5c）。最後，作者利用該偶聯反應，透過三步合成了蛋白酶抑制劑Ledipasvir（105，圖5d）。
為了進一步研究該反應的機理，作者進行了一系列實驗。如圖6a所示，當向標準反應條件下新增一系列自由基捕捉劑時，反應產率並未降低，從而證明了該反應並未經歷自由基過程。隨後，為了驗證該反應是否經歷了一個苯炔中間體過程，作者用氘代溴苯106進行了對照實驗。結果表明原料中的五個D原子都被保留，從而證實了該反應並不是經歷了苯炔中間體過程（圖6b）。為了排除微量金屬參與該反應的可能性，作者測量了所使用試劑中各種金屬的濃度，結果表明所有常見金屬（Mn、Co、Ni、Cu、Ru、Pd、Ir）的濃度都在ppb量級以下，而此量級的金屬並不能催化反應。同時，作者還特意用Pd吸附劑進一步純化了反應催化劑，結果表明純化後的催化劑和純化前效果相當。另外，作者也透過新增微量金屬研究了反應的動力學（圖6c），結果顯示新增10 ppm量級的Pd、Fe和Ni對反應速率無影響，當新增100 ppm的Pd(OAc)2時，反應效率才有明顯變化，從而說明了該反應並不是由於試劑中存在的ppb量級的金屬催化劑引起。最後，作者進行了密度泛函計算（圖6d），並結合各種實驗結果提出了一個可能的催化迴圈。首先，兩分子碳酸鉀與苯硼酸及催化劑絡合形成中間體Int3，隨後該中間體透過過渡態Ts3-4形成中間體Int4，後者將催化劑解離而形成中間體Int5。在此階段，溴苯進入反應迴圈之中，並透過中間體Ts5-pro形成最終的偶聯產物。
總結
在這篇文章中，許華建、於海珠等研究者報道了一個有機小分子胺催化的無金屬參與的Suzuki-Miyaura偶聯反應。和傳統金屬催化的Suzuki偶聯反應相比，該反應無需金屬和配體的參與。同時，該反應具有極廣泛的官能團耐受性和底物普適性。雖然之前已經有報道聲稱發展了無金屬參與的Suzuki偶聯反應（J. Org. Chem., 2003, 68, 5660–5667），但是後來證明這些反應仍是由反應中殘留的微量金屬所驅動。為了排除這些可能的因素，作者做了一系列對照實驗來證明該反應並非由微量金屬引起的。考慮到金屬催化的Suzuki-Miyaura偶聯反應在工業上已經得到了大規模的應用，而在工業應用領域中金屬催化劑的成本及分離使得無金屬催化反應有特殊優勢，從這個角度來講，在效率相當的基礎上，該反應有望在工業上得到應用。
The amine-catalysed Suzuki–Miyaura-type coupling of aryl halides and arylboronic acids
Lei Xu, Fu-Yue Liu, Qi Zhang, Wei-Jun Chang, Zhong-Lin Liu, Ying Lv, Hai-Zhu Yu, Jun Xu, Jian-Jun Dai, Hua-Jian Xu
Nat. Catal., 2021, 4, 71–78, DOI: 10.1038/s41929-020-00564-z
研究團隊簡介
許華建，合肥工業大學食品與生物工程學院藥物科學與工程系，教授、博士生導師，2002年本科畢業於安徽師範大學，2007年博士畢業於中國科學技術大學。許華建教授主要的研究領域集中在催化有機合成，致力於各類偶聯反應方法的構建，為醫藥、化學中間體的製備提供了更多綠色選擇。
自2007年參加工作以來，以第一作者或通訊作者共發表百餘篇SCI收錄論文，被他人正面引用3000餘次，獲得授權中國發明專利5項，參加編寫化學試劑手冊一部，主持多項國家級、省部級科研專案。2015年獲教育部霍英東教育基金會第十五屆高等院校青年教師獎，2011年獲得教育部“新世紀優秀人才支援計劃”，2012年獲得安徽省科學技術獎二等獎，2010年獲得安徽省科學技術獎三等獎。中國化學會高階會員、中國藥學會高階會員、美國化學會會員；國家自然科學基金、國家科學技術獎、國家留學基金委、教育部學位評估中心、教育部博士點基金、教育部長江學者獎勵計劃、科技部創新人才推進計劃、各類省級科研專案評審專家；國際知名期刊Chem. Rev., J. Am. Chem.Soc., Angew. Chem., Nat. Commun.等數十種雜誌審稿專家。
https://www.x-mol.com/university/faculty/49689
於海珠，安徽大學化學化工學院教授、博士生導師。2011年博士畢業於中國科學技術大學，近年來一直從事金屬有機絡合物及金屬團簇的密度泛函理論模擬，在均相催化反應機理模擬、分子及團簇的結構效能關係等方面開展了深入研究，並開展了前期的實驗探索。主要研究方向：1、反應機理模擬；2、結構-活性關係；3、抗癌活性金屬團簇。2017年入選安徽省學術與技術帶頭人後備人選，2019年獲得安徽省科學技術獎自然科學類一等獎（第三完成人）。
許雷，合肥工業大學2018級博士研究生，論文第一作者。