責編 | Qi
眾所周知壓力會影響飲食。壓力促進飲食的機制或許跟大腦的獎賞機制——多巴胺系統有關【1】。但壓力抑制飲食的機制，我們知之甚少。已有研究報道三個腦區與恐懼和飲食相關。這三個腦區分別是中央杏仁核 (the central nucleus of amygdala, CeA)、臂旁核 (parabrachial nucleus, PBN) 和藍斑核 (locus coeruleus, LC)。例如在多個物種上已證實中央杏仁核的移除能夠消除恐懼反應【2】。臂旁核傳遞恐懼等有害刺激到腦中樞，啟用臂旁核也可以抑制飲食【3】。藍斑核是大腦的去甲腎上腺素中心，去甲腎上腺素的釋放會引起大腦的興奮和恐懼【4】。但這三個腦區之間怎麼聯絡，它們和恐懼引起的飲食抑制是否相關目前未知。
2021年1月20日，來自美國西北大學生理繫系主任D. James Surmeier團隊 (楊奔博士為一作和共同通訊作者) 在Neuron雜誌上發表了一篇題為 Locus coeruleus anchors a trisynaptic circuit controlling fear-induced suppression of feeding 的文章。該文章透過研究壓力的一種——恐懼對飲食的影響，揭示了藍斑核神經元透過神經遞質共釋放誘導恐懼抑制飲食的神經學機制。
首先，研究人員在小鼠身上進行了“條件恐懼 (fear conditioning) ”實驗。研究人員發現“條件恐懼”實驗本身並不會影響飲食，但恐懼記憶的再現可以持久抑制飲食。為進一步研究其機制，研究人員結合了電生理，光遺傳學，化學遺傳學，交叉遺傳學等方法揭示了恐懼抑制飲食的神經學機制。
研究人員透過電生理的方法發現藍斑核神經元可能共釋放去甲腎上腺素和穀氨酸。為證實該發現，研究人員進一步用交叉遺傳學的方法證實藍斑核神經元共表達絡氨酸羥化酶 (tyrosine hydroxylase, 藍斑核神經元的一個常用標示) 和2型囊泡穀氨酸轉運蛋白 (vesicular glutamate transporter 2, vGluT2) ，符合去甲腎上腺素和穀氨酸共釋放的條件。最後，光遺傳學的方法證實藍斑核神經元確實共釋放去甲腎上腺素和穀氨酸。進一步研究還發現了藍斑核投射到臂旁核的新的神經通路。用化學遺傳學的方法啟用藍斑核神經元能抑制飲食，提示恐懼可能透過啟用藍斑核神經元，引起神經遞質共釋放來啟用臂旁核神經元，從而瞬間抑制飲食。
在理清了藍斑核到臂旁核的通路後，研究人員將目光投向中央杏仁核到藍斑核的投射。之前有研究提示中央杏仁核神經元直接投射到藍斑核，透過釋放促腎上腺皮質激素釋放激素來啟用藍斑核神經元【5】。但研究人員結合電生理和光遺傳學的方法發現中央杏仁核並不直接投射到藍斑核，而是投射到臂旁核， 透過釋放γ-氨基丁酸 (GABA) 來抑制臂旁核神經元。而“條件恐懼”能抑制中央杏仁核到臂旁核的投射。進一步研究發現該抑制的機制是內源性大麻素誘導的長時程抑制(endocannabinoid-mediated long-term depression, eCB-LTD)。該突觸的長期抑制或許和恐懼記憶對飲食的持久抑制有關。
內源性大麻素的合成一般是由興奮性突觸輸入引導的，但中央杏仁核到臂旁核的投射是抑制性，提示該長期抑制可能屬於異源性突觸可塑性。而上面的研究顯示藍斑核對臂旁核有興奮性神經遞質共釋放，提示來自藍斑核的投射或許是該異源性突觸長期抑制的誘因。透過一系列的藥理學和突觸生理學實驗，研究人員最終證實藍斑核的神經遞質共釋放確實能引導中央杏仁核到臂旁核投射的內源性大麻素誘導的長時程抑制。不僅如此，藍斑核的神經遞質共釋放對調控中央杏仁核到臂旁核投射的長時程抑制的永續性和牢固性至關重要，從而首次揭示了神經遞質共釋放的生理學功能。
最後，抑制藍斑核神經元神經遞質共釋放或抑制內源性大麻素通路均可阻斷“條件恐懼”引起的飲食抑制。“條件恐懼”是一個經典的創傷後應激障礙症動物模型，因此在臨床上，該研究為創傷後應激障礙症引起的飲食抑制提供了潛在的新靶點。
綜上所述，該研究首次報道了藍斑核神經元的去甲腎上腺素和穀氨酸共釋放，不僅挑戰了神經科學領域的戴爾法則 (Dale’s law，即一種神經元釋放一種神經遞質)，並揭示了神經遞質共釋放的生理學功能和生物學邏輯。恐懼，作為正常生理學功能，瞬間抑制飲食等其他生理需求，對物種生存至關重要。但在病理條件下，如創傷後應激障礙症，恐懼則可引起對飲食的長期抑制。該研究不僅揭示了恐懼抑制飲食的機制，併為創傷後應激障礙症引起的飲食抑制和病理性厭食症的治療提供了新的靶點。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.12.023
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參考文獻
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3. Palmiter, R.D., 2018. The Parabrachial Nucleus: CGRP Neurons Function as a General Alarm. Trends Neurosci. 41, 280–293. doi:10.1016/j.tins.2018.03.007 .
4. Sara, S.J., Bouret, S., 2012. Orienting and Reorienting: The Locus Coeruleus Mediates Cognition through Arousal. Neuron 76, 130–141. doi:10.1016/j.neuron.2012.09.011 .
5. Bouret, S., Duvel, A., Onat, S., Sara, S.J., 2003. Phasic activation of locus ceruleus neurons by the central nucleus of the amygdala. Journal of Neuroscience 23, 3491–3497.