李錦成，劉民，劉珏．全球自然感染SARS-CoV-2人群的抗體水平研究［J］．中國全科醫學，2021．DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.177.
單位：北京大學公共衛生學院
編者按：
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）已蔓延至全球二百二十多個國家和地區，造成了全球大流行。血清抗體陽性率研究是用抗體水平來衡量被研究人群的感染程度。抗體的存在表明一個人感染過SARS-CoV-2或接種過COVID-19疫苗。在大流行初期，針對SARS-CoV-2的特異性抗體的血清學檢測可以更好地估計感染的真實數量，有助於回顧性地確定研究人群中疫情的規模或感染程度，提供關於有多少人口感染SARS-CoV-2的更完整圖景，並發現未經常規或主動檢測確認的病例。
本文對全球自然感染SARS-CoV-2一般人群和醫務工作者、兒童、孕婦等特殊人群的血清抗體水平研究進行綜述，發現全球範圍內報告的自然感染SARS-CoV-2人群血清抗體陽性率在不同國家或地區有所不同，陽性率從低於0.1%到超過20%，其高低與不同血清學檢測方法、檢測時所處的疫情流行階段有關。醫務工作者的血清抗體陽性率並不明顯高於一般人群；兒童的血清抗體陽性率低於其他年齡組；孕婦的血清抗體陽性率則與一般人群相似；無症狀感染者和既往確診病例的血清抗體陽性率在不同研究中有明顯差異，但是相關研究有限。因此，有必要進一步持續監測血清抗體陽性水平，以評估COVID-19所致的疾病負擔。
一、一般人群的SARS-CoV-2血清抗體陽性率
1、歐洲
瑞士
研究於2020-04-06至2020-05-09招募了人口分佈與日內瓦州相似的1339個家庭的2766名參與者，使用市售酶聯免疫吸附試劑對每個參與者進行了連續12周的血清抗SARS-CoV-2-IgG抗體檢測。前5周每週的血清抗體陽性率分別為4.8%〔95%CI（2.4%，8.0%）〕、8.5%〔95%CI（5.9%，11.4%）〕、10.9%〔95%CI（7.9%，14.4%）〕、6.6%〔95%CI（4.3%，9.4%）〕和10.8%〔95%CI（8.2%，13.9%）〕。使用貝葉斯邏輯迴歸並考慮血清轉化時間之後，估計社群中每報告1例確診病例就有11.6次感染髮生
荷蘭
一項研究於2020年4月1—15日使用高效免疫測定法對7361份來自獻血者的常規血漿進行了SARS-CoV-2總抗體檢測，檢測結果提示疫情暴發後1個月荷蘭的血清抗體陽性率為2.7%，疫情最嚴重的地區高達9.5%。另一項全國性研究從2020-03-31至2020-05-11使用多重免疫法對3207例參與者定量測定抗SARS-CoV-2-IgG抗體，血清抗體陽性率為2.8%〔95%CI（2.1%，3.7%）〕，18~39歲人群中最高（4.9%），2~17歲兒童中最低（1.7%）。
義大利
研究於2020-05-11至2020-07-05，對在米蘭主要醫院就診的2753人進行了化學發光免疫測定（CLIA）的血清學篩查，結果顯示累積的血清SARS-CoV-2-IgG陽性率為5.1%〔95%CI（4.3%，6.0%）〕，並在診斷高峰（2020年3月）的60~63 d後達到8.4%〔95%CI（6.1%，11.4%）〕的峰值，在18位RT-PCR檢測陽性且有症狀的患者中僅1/3的患者SARS-CoV-2-IgG陽性，而在臨床恢復的患者中則增至2/3。
蘇格蘭
研究分析了2020年3—5月獲得的3500份獻血者樣本，使用病毒中和測定法（VNT）測得血清抗體陽性率為3.2%，對從暴發中心區域收集的490個樣本進行單獨分析顯示血清抗體陽性率為8.57%
西班牙
全國性研究從2020-04-27至2020-05-11招募61075例參與者接受了即時檢測抗體檢測和化學發光微粒免疫測定法的血清學檢測，即時檢測的血清抗體陽性率為5.0%〔95%CI（4.7%，5.4%）〕，免疫測定結果為4.6%〔95%CI（4.3%，5.0%）〕，年齡在10歲以下的兒童血清抗體陽性率較低（即時檢測<3.1%）。
法國
研究使用病毒中和測定法（VNT）檢測了從獻血者採集的998個樣本，血清抗體陽性率為2.7%，但O型血供體的血清抗體陽性率明顯較低（O型血獻血者為1.32%，其他血型獻血者為3.86%，P=0.014）。
2、亞洲
印度
一項橫斷面研究於2020-07-01至2020-07-15對2906例年齡>18歲的人使用化學發光微粒子免疫分析法檢測樣本中SARS-CoV-2特異性IgG抗體，年齡和性別標準化後的血清抗體陽性率為3.6%〔95%CI（2.9%，4.3%）〕。另一項於2020-05-11至2020-06-04進行的全國性研究，從印度21個州的70個地區中隨機抽樣招募了28000人進行ELISA血清學檢測，調整後的人群加權血清抗體陽性率為0.73%〔95%CI（0.34%，1.13%）〕。伊朗
一項橫斷面研究使用ELISA檢測方法對18個城市中一般人群（3530人）和高風險職業人群（5372人）的SARS-CoV-2血清抗體陽性率進行了檢測分析，在總體人群（8902人）中，調整後的血清抗體陽性率為17.1%〔95%CI（14.6%，19.5%）〕，高危人群中為20.0%〔95%CI（18.5%，21.7%）〕，各職業之間變化不大。
韓國
一項橫斷面血清監測研究在首爾西南部1500例醫院門診患者中使用電化學發光免疫（ECLIA）進行血清學測定，SARS-CoV-2抗體的陽性率為0.07%〔95%CI（0，0.44%）〕。
中國
臺灣進行的一項研究使用ELISA法檢測了總共14765例患者的血液樣本，加權臺灣人口統計資料後，估計血清抗體陽性率為0.05%〔95%CI（0.02%，0.10%）〕。香港的一項針對2020年3月從湖北省返回的452例人員的血清學研究中，血清抗體陽性率為4%，其中大多數（88%）透過微中和試驗得以證實。中國疾控中心組織完成的全國新冠肺炎血清流行病學調查採用橫斷面調查方法抽樣調查了社群人群3.4萬餘人，調查時點為遏制第一波COVID-19疫情的1個月後，發現武漢地區的社群人群血清抗體陽性率為4.43%，湖北武漢外市州血清抗體陽性率為0.44%，而湖北之外六省份的1.2萬餘人中僅檢測到2例血清抗體陽性，陽性率極低，檢測結果已透過細胞微量中和試驗複核，曾接觸過COVID-19確診病例的人群抗體陽性率明顯高於其他人群，中老年人群抗體陽性率高於其他年齡段人群。
3、美洲
美國
在2020年7月進行的一項橫斷面研究使用刺突蛋白受體結合劑對28503例透析患者進行了血漿總抗體化學發光分析，SARS-CoV-2的血清抗體陽性率為8.0%〔95%CI（7.7%，8.4%）〕。用美國成年人口標化調整後，血清抗體陽性率為9.3%〔95%CI（8.8%，9.9%）〕。另一項2020年7—9月進行的全國性重複性橫斷面研究對177919份臨床血樣使用化學發光免疫測定法進行SARS-CoV-2抗體檢測，在4個收集期間內，各區的血清抗體陽性率為1%~23%
巴西
在所有州的133個城市進行了兩次重複性橫斷面的血清抗體陽性率調查，兩次調查均使用側流免疫層析法（LFIA）進行，結果發現，兩次調查中總的血清抗體陽性率從1.9%〔95%CI（1.7%，2.1%）〕增加到了3.1%〔95%CI（2.8%，3.4%）〕。
二、特殊人群的SARS-CoV-2血清抗體陽性率
1、醫護人員
希臘
研究招募了來自雅典兩所三級醫院的321名醫護人員，使用ELISA法進行抗體檢測，結果顯示，血清抗體陽性率為2.18%，血清抗體陽性的醫護人員核酸PCR檢測均為陰性。
法國
研究納入8758名醫護人員參與ELISA血清學抗體檢測，總體血清抗體陽性率為3.2%〔95%CI（2.8%，3.5%）〕。血清抗體陽性率最高的是理療師（9.2%），其次是公共衛生服務部門人員（7.3%）、學校衛生培訓部門人員（6.9%）和傳染病部門人員（6.7%）。另一項在2020-05-02至2020-06-26進行的研究，醫院各部門的3569名醫護人員使用了雅培公司的SARS-CoV-2-IgG試劑檢測，血清IgG陽性率為11.9%（423/3569）。
印度
研究對801名醫護人員（其中400名來自COVID-19定點醫院，401名來自非 COVID-19定點醫院）的血樣進行電化學發光全自動免疫分析顯示，總體血清抗體陽性率為11.1%〔95%CI（9.1%，13.5%）〕，輔助工作者的血清抗體陽性率（18.5%）明顯高於醫生（7%）和護士（6.8%），非COVID-19定點醫院的醫護人員的血清抗體陽性率（13.5%）明顯高於COVID-19定點醫院的醫護人員（8.7%）。
2、兒童和孕婦
英國
於2020-04-16至2020-07-03開展的多中心觀察性佇列研究分析了醫護人員家庭的992名2~15歲兒童的血清抗體陽性率，共有68名（6.9%）兒童的SARS-CoV-2抗體檢測陽性，表明其先前有SARS-CoV-2感染，有一半在檢測之前沒有症狀。與SARS-CoV-2血清抗體陽性明顯相關的獨立變數有：家庭中有感染者、疲勞、胃腸道症狀及嗅覺或味覺上發生變化。
捷克
研究於2020年7月和8月篩查了200名因與COVID-19無關的疾病在醫院兒科就診的兒童（0~18歲）的SARS-CoV-2抗體，未發現血清抗體陽性者。
法國
研究為272名分娩孕婦提供了SARS-CoV-2血清學檢測，血清抗體陽性率為8%，RT-PCR陽性率為0.5%，47.4%的SARS-CoV-2-IgG陽性孕婦從未出現任何症狀。
西班牙
研究對2020-04-14至2020-05-05期間的874名孕婦檢測了抗SARS-CoV-2 IgG、IgM和IgA抗體，總血清抗體陽性率為14%，妊娠前3個月的孕婦為15%，孕中期的孕婦為14%，有一半以上的抗體陽性孕婦沒有相關症狀。
3、無症狀感染者和既往確診病例
德國
在德國北部進行的一項探索性單中心研究顯示，118例確診感染SARS-CoV-2的患者的IgA和IgG抗體在感染後3周或更晚時出現，所有患者中有82%產生了可持續抗體IgG，78%產生了IgA，而大多數血清抗體陰性患者沒有或只有中等症狀。
義大利
一項針對31例無症狀感染者的隨訪研究顯示，其核酸和血清抗體檢測至少有一項陽性，首次檢測時核酸陽性者21例，血清抗體陽性者17例；8周後進行第二次檢測，大約80%的核酸陽性無症狀感染者未出現針對SARS-CoV-2的血清抗體；在首次取樣核酸陽性者中有8例（38%）抗體陽性，而僅有3例（14.3%）在8周後血清IgG水平仍然維持在可測量的水平。
4、全球
ROSTAMI等收集了全球範圍內符合納入標準的47項人群血清抗體陽性率研究資料進行系統評價及Meta分析，總計有來自23個國家的107個數據集共399265人，研究發現一般人群的SARS-CoV-2血清抗體陽性率在0.37%~22.1%，彙總的血清抗體陽性率估計值為3.38%〔95%CI（3.05%，3.72%）〕。各大洲的血清抗體陽性率為：北歐5.27%，南歐4.41%，北美4.41%，西歐3.17%，東亞2.02%，南美1.45%。血清抗體陽性率由高到低的國家依次是伊朗（22.1%）、瑞典（15.02%）、智利（10.7%）、瑞士（7.9%）、韓國（7.5%）、義大利（7.27%）、西班牙（5.0%）和美國（4.4%）。
血清抗體陽性率的差異與所使用的血清學檢測方法有關。亞組分析顯示，使用LFIA、ELISA、CLIA、病毒中和測定、微球免疫測定測得的血清抗體陽性率分別為3.95%、3.53%、2.73%、1.32%、12.50%；使用商業化驗的血清抗體陽性率合計為3.33%〔95%CI（2.95%，3.71%）〕，使用內部化驗的則為3.63%〔95%CI（2.79%，4.48%）〕。
亞組分析探索了從大流行開始到各個研究取樣及檢測的時間，發現SARS-CoV-2血清抗體陽性率隨疫情流行時間延長而有所變化。結果表明，一個國家的血清抗體陽性率在COVID-19流行開始時最低，在70 d時較高，在流行開始後4個月最高（P=0.001）。隨機效應Meta分析顯示，血清抗體陽性率隨時間變化呈增加趨勢（C=0.002，P=0.02）。
本文價值/侷限性：
（1）迄今，大多數血清學研究主要針對自然感染SARS-CoV-2的人群，對自然感染SARS-CoV-2人群的血清抗體水平研究對於回顧性評價研究人群的疫情規模和感染程度有重要意義。目前全球範圍內自然感染SARS-CoV-2人群的血清抗體陽性率從低於0.1%到超過20%不等，血清抗體陽性率的高低在疫情不同階段有著不同意義，可用於評估當地人群的易感性、感染程度及衛生防控效果。在大流行初期，SARS-CoV-2的血清抗體陽性率低表明人群易感性高；大流行中後期，大多數國家和地區血清抗體陽性率不斷增高，血清抗體陽性率低則反映良好的社會隔離與疫情防控效果（如中國）。隨著疫苗研發成功和接種工作的推進，未來可有針對性地對疫苗接種人群進行血清抗體水平和免疫永續性研究，以評估人群免疫水平及疫苗免疫效果，以期更好地防控疫情。（2）本綜述涉及的自然感染SARS-CoV-2人群的血清抗體陽性研究涉及範圍較廣，從疫情早期到疫情中期，且由於不同國家所處的流行狀態不同、檢測方法不同、質量控制措施等方面都可能存在差異，因此，可能對人群血清抗體陽性率的真實水平造成一定程度的影響，限制了不同人群血清抗體陽性率的比較。