撰文 | nagashi

延年益壽是大多數人的追求，令人遺憾的的是，肉體的腐朽限制靈魂的永生。對於自然生命來說，衰老似乎是不可避免的，這是一種系統性的磨損退化過程，直到系統無法再被修復而趨於崩潰，生命就會迎來最終的結局——“死亡”。

不僅如此，在當下，隨著人類的平均壽命在不斷增長，人群中阿爾茲海默症，即俗稱的老年痴呆症患者的比例也越來越大。因此，如何緩解與年齡相關的認知功能衰退是一項十分重要的研究。

進入21世紀以來，隨著生命科學的發展，人類對衰老的認知愈加深刻，越來越多的研究證據表明衰老是可以逆轉的，認知能力也是如此。

2021年1月21日，美國斯坦福大學醫學院神經病學和神經科學系的研究人員在 Nature 雜誌上發表題為：Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing（恢復髓系細胞的新陳代謝可以逆轉衰老過程中認知能力的下降）的研究論文。

這項研究表明，巨噬細胞在衰老過程中會關閉主要的代謝通路，一種能減輕炎症、增強巨噬細胞新陳代謝的藥物可以逆轉小鼠的認知功能衰退。與此同時，該研究還提出了導致年齡相關性認知功能衰退的一些關鍵變化，並指出這種症狀可能不是永久性的。

衰老的特徵是持續的促炎症反應的發展，這將導致動脈粥樣硬化、代謝綜合徵、神經變性以及認知衰退等等。隨著年齡的增長，認知能力下降和阿爾茨海默病的發病率將越來越高，衰老的大腦也更容易受到某些訊號分子的影響。

從系統的角度來看，迴圈系統中的促炎因子可以促進認知能力的下降，在大腦中，小膠質細胞將表現為失去清除與神經變性相關的錯誤摺疊蛋白的能力。然而，在此之前，啟動和維持老化不良訊號的潛在機制還沒有很好地定義。

在此項研究中，Katrin Andreasson教授領導的研究團隊發現，在衰老小鼠模型中，脂質信使——前列腺素E2（PGE2）——一種主要的炎症調節因子，其訊號傳遞的增加將導致髓系細胞的新陳代謝被抑制。

抑制EP2受體可防止老年小鼠的認知衰退

進一步的研究表明，在衰老的巨噬細胞和小膠質細胞中，前列腺素E2（PGE2）透過其EP2受體向機體發出訊號，促進葡萄糖轉化為糖原，並減少葡萄糖的流動和線粒體呼吸——這將導致能量供應不足，進而驅動了不適應的促炎症反應。

EP2受體導向的糖原合成調節巨噬細胞的能量代謝和免疫反應

與此同時，研究人員在老年小鼠中抑制其巨噬細胞的EP2訊號通路，成功恢復了這些細胞的新陳代謝，由此緩解了老年小鼠全身和大腦的炎症狀態。並且，這些老年小鼠的海馬突觸可塑性和空間記憶均得到改善！

這些現象表明，阻斷外周巨噬細胞的EP2訊號通路足以恢復老年小鼠的認知能力，實現衰老的逆轉！

EP2阻斷可逆轉年齡相關的炎症和空間記憶喪失

因此，抑制EP2依賴的巨噬細胞代謝變化將代表一種治療衰老障礙的新方法，這比使用靶向COX-2和COX-1並抑制有益和有毒前列腺素訊號通路的非甾體抗炎藥物具有更強的特異性。

總而言之，這項研究表明，認知能力衰退並不是一個不可逆轉的狀態，至少現在的跡象顯示我們可以透過重新啟動巨噬細胞的葡萄糖代謝來逆轉衰老，減少炎症發生並恢復年輕的免疫功能，從而改善老年個體的認知能力！

論文連結：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03160-0