以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫療法在臨床上取得的成功大家有目共睹，但歸根到底還只是小部分人獲益。

免疫系統是一個由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質組成的複雜系統，它們協同工作，共同完成預防感染和排除異己的作用。正常情況下，構成免疫系統的各類免疫細胞可以對機體內的自身組織和異己物質進行巡迴檢查，並分辨出機體自身組織與外來細胞或物質之間的差異。當異己物質被識別後，後續免疫系統便會被啟用，並將其一舉清除。

圖1：腫瘤免疫逃逸的3個階段

目前，PD-1/PD-L1 抑制劑已被批准適用於多種型別的癌症患者，如肝癌、黑色素瘤、肺癌等。然而，現實是殘酷的。以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫療法在臨床上取得的成功大家有目共睹，但歸根到底還只是小部分人獲益。究竟是什麼原因，說到底，還是我們對腫瘤免疫的認知甚少，存在大量的“黑匣子”。

因此，多年來，科學家都沒有放棄尋求更有效、適用症更為廣泛的免疫療法，然而，新療法的研發何其困難，在無數被人們寄予厚望的蛋白，相繼在臨床試驗中失敗後，人們開始發現，PD-1/PD-L1的發現是何其幸運，那麼，下一個“幸運兒”又在哪裡呢？“STING蛋白”就這樣，寄託著這希望衝進了人們的視野。

cGAS-STING訊號通路簡介

天然免疫系統是人體抵抗病原入侵的第一道防線，來源於DNA病毒、細菌以及自身損傷細胞的DNA能夠被胞質內的DNA-sensing receptor識別，啟用宿主產生炎症反應以及誘導產生Ⅰ型干擾素和其它免疫因子。目前已發現的DNA-sensing receptor主要有TLR9、AIM2、cGAS等三個蛋白，其中TLR9定位在內體小泡（endosomal）膜上並主要負責探測胞外的遊離DNA，AIM2、cGAS則定位在細胞質中並探測胞內的DNA。在上述三個DNA-sensing receptorc中，cGAS的功能最為重要。cGAS在識別雙鏈DNA之後可以啟用下游STING（stimulatorof interferon genes）蛋白，啟用的STING構象發生改變並進一步啟用下游的TBK1以及轉錄因子IRF3，誘導產生Ⅰ型干擾素[1] [2]。

圖2：cGAS-STING訊號通路

STING蛋白是Ⅰ型IFN生成過程中的中心蛋白，它主要在免疫相關的胸腺、心、脾、胎盤、肺及外周血白細胞等組織細胞中高表達，在細胞中通常以二聚體的形式存在。聚合後的STING蛋白處於非啟用狀態，當受到諸如cGAMP、cdi-GMP等環狀核苷酸分子的刺激後由於構型發生變化而被啟用。啟用後的STING二聚體能招募TBK1蛋白至自身CTD結構域上，並介導TBK1對IRF3的磷酸化過程。靜息狀態下的STING蛋白主要定位於內質網上，激動狀態下的STING蛋白將伴隨著招募來的TBK、IRF3等一起滑向靠近細胞核的滑面內質網部位。被磷酸化修飾的IRF3在此過程中發生聚合形成二聚體，並向核內轉移進而促進IFN的轉錄。

圖3： cGAS-STING訊號通路相關調節機制

cGAS-STING通路的應用

近年來人們對cGAS-STING通路的認識不斷深刻。關於其對腫瘤的作用也從最初的促進Ⅰ型干擾素產生作用於腫瘤免疫深化到了增加癌細胞衰老表型的表達及促進其老化、凋亡。其中最經典為c GAS-STING-TBK1-IRF3-Ⅰ型干擾素通路：STING可能誘導Ⅰ型IFN的產生並進一步啟用抗腫瘤CD8+T細胞。

圖4： cGAS-STING通路的應用

在與炎症啟用相關研究中，文獻報道cGAMP介導的STING/STAT3軸的啟用能夠抑制腫瘤生長及侵襲，這可能是透過cGAMP上調IL-2，TNF-α和IFN-γ及STING/STAT3軸介導Ⅰ型IFN和腫瘤浸潤的NKT細胞的誘導來實現的。這證實了cGAMP依賴的STING/STAT3軸啟用在抑制腫瘤進展中起的關鍵作用。

圖5： 化療與cGAS-STING通路

近年來，調節STING活性的化合物開發已引起癌症治療及疫苗佐劑篩選的重視。

STING靶向藥研發進展

由於STING在先天性免疫調控中的重要作用，STING激動劑的開發已成為近兩年創新藥領域的研發熱點。目前全球範圍內有將近70條靶向STING蛋白的創新藥研發管線，但其中超過一半仍然處在早期研究階段（15條處於discovery階段，36條處於preclinical階段），進入臨床研究階段的只有12條研發管線。

上述12條臨床階段的研發管線中尚無藥物進入3期臨床研究，均處於2期或1期臨床研究階段，如下圖所示。接下來將對其中部分進展較為迅速的研發管線進行總結[5]。

圖6： STING激動劑臨床研究概括

目前，STING激動劑類抗腫瘤藥物開發取得了較大的進展，多個藥物已經進入臨床研究。包括ImmuneSensor Therapeutics公司旗下的IMSA-101，葛蘭素史克旗下的GSK3745417，百時美施貴寶公司旗下的BMS-986301，Spring Bank Pharmaceuticals公司旗下的SB-11285，默沙東公司旗下的MK-1454。在適應症方面，目前主要是針對實體瘤，但也已經開始向非實體瘤開發，例如MK-1454就針對淋巴瘤在進行開發。

cGAS-STING訊號通路作為細胞質內重要的免疫應答通路，是構成固有免疫的重要部分。cGAS作為一種模式識別受體，識別胞質內出現腫瘤細胞DNA，可透過cGAS-STING-TBK1-IRF3-IFN軸或STAT訊號通路產生Ⅰ型IFN、產生炎性小體等方式參與腫瘤免疫，減小腫瘤體積。總而言之，STING訊號通路是目前的研發明星分子，目前國內外介入STING激動劑研究的越來越多，得益於此，STING激動劑不斷湧現的、在各大疾病治療領域取得了很大的進展。特別是在腫瘤免疫治療領域，吸引了包括默沙東、百時美施貴寶等諸多製藥巨頭的目光，多個藥物進入了臨床研究。

另外，與放療、化療、腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑、CAR-T細胞治療或者其他新型的治療方式聯合應用，不僅可以減少STING激動劑的用量和毒副作用，還可以透過不同機制協同增強抗腫瘤效果、克服腫瘤治療的耐受性，取得最佳的治療效果。相信未來隨著研究的深入，進展會越來越快，期待該類藥物早日上市，造福廣大患者。