近日，BioSpace權威媒體平臺綜合公司團隊、研發管線、融資情況等各個維度評選出了今年的生命科學的新銳公司名單。其中開發細胞/基因療法公司佔到了一半的數量，從這個評選榜中我們可以看到細胞/基因療法興起的勢頭，同時，也為對抗癌症和難治性疾病帶來了新的希望。

但是！細胞免疫治療作為“活的藥物”，也有個弊端，那就是缺乏精準的控制。CAR-T細胞療法是血液癌症中最成功的“明星療法”，已獲批的三種CAR-T藥物：Kymriah用於兒童和青少年的B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL），Kymriah和Yescarta均用於治療成人瀰漫性大B細胞淋巴瘤，而Tecartus則用於成年人的套細胞淋巴瘤。

成人瀰漫性大B細胞淋巴瘤

以上三種CAR-T細胞療法，儘管療效不錯，但它們也會帶來一定副作用，一旦在患者體內，就很難停止過度被啟用，在某些情況下會引起難以控制的炎症反應，比如CAR-T細胞致命的副作用——細胞因子風暴（CRS），常會引發高燒、器官衰竭等多種毒性，嚴重威脅患者生命。

為了改善對CAR-T細胞的有效調節，達納-法伯癌症研究所和麻省總癌症中心的科學家開發了基於開關的系統來啟用和滅活CAR-T細胞，他們發現，來那度胺藥物可以使具有OFF開關的T細胞失活，而具有ON開關的T細胞則需要同時使用來那度胺和靶抗原才能啟用，從而可以控制T細胞啟用的時間。或許，CAR-T細胞致命的副作用終於要被解除了，這個新的發現對細胞免疫治療意義重大。

圖丨該項研究發表於《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）

CAR-T細胞就是透過從患者體內收集的免疫T細胞，在實驗室進行重程式設計改造後產生的，為了讓T細胞更精準“殺死”癌細胞，研究人員會安裝一個GPS定位系統CAR（用於嵌合抗原受體），它可識別患者癌症表明的獨特蛋白質。將這些工程化的CAR-T細胞重新回輸到患者體內後，CAR-T可精準識別並破壞癌細胞，將癌細胞一擊致命。

但如果輸入體內的這些CAR-T細胞不受控制的增值可能會觸發細胞因子風暴（CRS），一種強烈的炎症因子釋放綜合徵，這會導致人體從輕度發燒到危及生命器官衰竭等多種毒性，目前，臨床上針對CRS的解決措施也只依賴於重症監護的支援和免疫抑制類藥物控制，並沒有更有效的干預措施。

達納-法伯癌症研究所和麻省總癌症中心的科學家，建立了用於CAR-T細胞的ON和OFF開關係統，科學家使用了一種相對新的技術，稱為靶向蛋白質降解，它利用細胞處理不需要的蛋白質或異常蛋白質的機制。這些蛋白質被細胞內部的結構標記為破壞，就像垃圾處理一樣，少數藥物（包括來那度胺）透過使用該途徑靶向降解特定蛋白質而發揮作用。

研究人員使用這種技術來設計小蛋白標籤，這些蛋白標籤是來那度胺傳送到細胞垃圾處理中的。當此降解標籤貼上到CAR上時，它可使標記的CAR在藥物治療期間降解，從而阻止T細胞識別癌細胞。由於CAR蛋白是由這些工程改造的T細胞連續製造的，因此在藥物治療後，新的CAR蛋白會積聚並恢復細胞的抗腫瘤功能。研究人員提出，轉換系統將來可能會允許患者暫時中止其CAR-T細胞治療，以防止短期毒性，並且仍然具有長期治療癌症的作用。

圖丨來那度胺可控開關的CAR T細胞

在體內，ON-switch拆分的CAR表現出來那度胺依賴的抗腫瘤活性，OFF-switch可降解的CAR透過藥物治療被耗盡，以限制炎性細胞因子的產生，同時保留抗腫瘤功效。

科學家還透過進一步工程化與來那度胺物理相互作用的蛋白質，構建了一個ON-switch CAR。該系統具有特別安全的潛力，因為T細胞僅在藥物治療期間識別並攻擊腫瘤細胞。如果用於治療對來那度胺敏感的多發性骨髓瘤等癌症，ON-switch CAR T細胞可使免疫細胞和控制它們的藥物協同攻擊。

圖丨來那度胺誘導的二聚系統和ON-switch拆分CAR的工程圖

達納-法伯癌症研究所主任埃伯特表示，CAR-T細胞療法的副作用是科學家們都迫切需要解決的難題，而這項新研究無疑為細胞免疫治療帶來新思路，以便科學家們可以開發越來越複雜的細胞療法來應對不同疾病，更好的控制療效，減少毒副作用。

參考資料：

M. Jan el al., "Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide," Science Translational Medicine (2020). stm.sciencemag.org/lookup/doi/ … scitranslmed.abb6295