撰文 | 唐小糖

責編 | 兮

COVID-19疫情暴發一年有餘，除了早期發現、傳播能力升高並迅速佔領全球的D614G變體外，目前廣受關注SARS-CoV-2變體則是N501Y【1-3】，2020年10月後，SARS-CoV-2 RBD中N501Y突變突然開始大量出現，已有多項研究從多個角度闡述N501Y可以透過增強與宿主ACE2的結合力進而增強傳染性，但並未出現免疫逃逸，無論是自然感染的康復患者血清，或是接種輝瑞-BioNTech疫苗的健康人血清，對N501Y的中和滴度並未降低【4-5】。截至目前，包含N501Y的主要譜系有三種：1）最先在英國發現的501Y.V1；2）最先在南非發現的501Y.V2；3）最先在巴西發現的501Y.V3。

501Y.V1、501Y.V2、501Y.V3的突變位點、以及突變數與收集日期的關係

501Y.Y1的S蛋白突變還包括69-70del、144del、570D、681H、716I、982A；

501Y.Y2的S蛋白突變還包括80A、215G、242-243del、417N、484K、701N；

501Y.Y3的S蛋白突變還包括18F、20N、26S、138Y、190S、417T、484K、655Y、1027I。

上圖展示了病毒的突變數與收集日期的關係，虛線代表平均每2周約1次突變的積累，可以看到這三種501Y變體明顯脫穎而出，表明突變數目異常，這三種變體還同時獲得了ORF1ab中的3個氨基酸缺失，對於在不同地區獨立出現的相同突變（K417N/T、E484K、N501Y、ORF1ab 3675-3677del），表明可能出現了趨同進化（convergent evolution）導致的適應性演化。

以上多個突變位點在免疫缺陷患者的慢性感染中曾出現過【6-8】，免疫缺陷患者體內特殊的環境以及血漿或抗體治療壓力會導致SARS-CoV-2加速演化，進而出現一定程度的免疫逃逸，如E484K已在多項研究中被報道具有較強的免疫逃逸能力，對單克隆抗體C121、C144、2B04、2H04、1B07、REGN-10989/34等具有明顯的抵抗作用，對部分康復患者的多克隆血清也表現出了一定的抵抗作用【9-13】。

目前在實驗室已有初步證據表明大多數自然感染SARS-CoV-2的康復患者血清樣本對501Y.Y1假病毒仍然具有中和活性，少數樣本（3/36）中的中和性下降了5到10倍【14】；然而研究人員對16位接種了RNA疫苗BNT162b2的志願者第二針後21天的血清樣本進行檢測，發現對假病毒的中和活性並未下降，表明501Y.Y1很可能不會逃逸RNA疫苗接種誘導的免疫力【15】。

對於501Y.V2，研究人員檢測了44位康復患者的血清後，發現90%以上的血清逃逸能力都有不同程度的減少，48%的血清（21/44）則完全失去了中和能力，只有7%（3/44）的重症康復患者ID50大於400。研究人員進一步構建了501Y.Y2中具有的RBD三突變（K417N、E484K、N501Y）毒株，發現該毒株使27%的血清失去了中和活性，但仍有23%的血清ID50大於400，這也同時表明了NTD突變亦有逃逸貢獻【16】；然而，研究者對接種了mRNA-1273（14名）或BNT162b2（6名）疫苗第二針八週後的20名志願者的樣本進行檢測，發現對三突變（K417N、E484K、N501Y）假病毒的中和能力僅降低1到3倍。從志願者體內分離的單克隆抗體，僅有22/84（26%）的抗體結合至少減少了5倍，對17個強中和活性的抗體做中和，發現其中9個抗體對E484K的中和活性至少減少10倍，5個對K417N至少減少10倍，4個對N501Y至少減少10倍【17】。這些研究表明501Y.Y2已經出現了一定程度的逃逸能力。

目前還沒有關於501Y.V3毒株的逃逸研究，總的來說，mRNA疫苗誘導的多克隆血清比自然感染轉化的血清抵抗毒株突變的能力要強得多。

近期，美國和日本等國家也相繼報道出現了新的變體，但還沒有更多的病毒基因組資料公佈，合理推測，可能會有越來越多的國家報道SARS-CoV-2新變體的出現。面對相對滯後的科學研究，繼續密切監測病毒基因組至關重要，在過去的一年裡，GISAID資料庫中已經上傳了36萬多個SARS-CoV-2基因組測序資料，覆蓋了140多個國家，但大多數國家上傳的序列較少，其中英國和丹麥兩個國家加起來上傳的SARS-CoV-2基因組資料佔資料庫的一半多，分別為45%和7%。但基因組覆蓋率整體較低，美國在GISAID上上傳的SARS-CoV-2基因組數量不到該國感染總數的0.3%。相比之下，英國接近5%，丹麥12%，澳大利亞則接近60%【18】。很多研究者認為應當加強對SARS-CoV-2基因組演化的監測，尤其在傳播最激烈的地區，更應儘快測序，共享資料，以使全球更快了解病毒的演化方向，更迅速做出包括更新疫苗在內的相應對策。

參考文獻

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