撰文 | 鹹姐

隨著細胞與基因治療這一具有極高治療潛力療法的興起，一向被低估的生命科學的進步開始變得引人注目——一些被認為無法治癒的疾病或畸形可以得到治療或糾正了。

細胞治療是給病人注射活細胞或特定的細胞群。其中過繼細胞療法（ACT）是利用免疫細胞來消除腫瘤的方法，簡單來說就是將具有抗腫瘤效應的前體細胞在體外進行誘導、啟用或修飾並擴增後回輸給腫瘤患者，進而提高患者抗腫瘤免疫力，以達到治療及預防復發之目的。ACT可大致分為非基因和基因工程細胞產品，或根據細胞型別進行分類，如T細胞、自然殺傷（NK）細胞、樹突狀細胞（DC）、細胞因子誘導殺傷（CIK）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）和間充質基質細胞（MSC），這些ACT或已用於臨床，或正處於積極的臨床研究中，包括T細胞（CAR-T、TCR-T、γδT細胞以及基因編輯T細胞）、TIL、DC和巨噬細胞【1-3】。

基因治療是利用遺傳物質如DNA來“操縱”病人的細胞。基因工程細胞也屬於基因治療範疇，可以利用外源基因產物（DNA或RNA）治療腫瘤等疾病，其基因匯入系統包括病毒和非病毒載體產物。其中溶瘤病毒（Oncolytic virus，OV，一類具有複製能力的腫瘤殺傷型病毒）因具有良好的腫瘤溶解作用、腫瘤選擇性和免疫原性，被認為是一種很有前途的基因治療方法。

在許多疾病中，細胞和基因療法往往結合起來作為基因工程細胞療法，從而成為治療獲得性或遺傳性疾病的極具前景的療法【3, 4】。基因工程細胞療法正以極快的速度發展以治療實體腫瘤，這些應用正處於從臨床前到臨床的不同發展階段，一些已獲得批准，而大部分仍在臨床研究中。那麼這些年來，針對實體瘤的細胞與基因治療的研究到底進行到什麼程度？其又面對著怎樣的挑戰呢？

2021年1月11日，來自中國醫學科學院和北京協和醫學院的李寧團隊在Cancer Cell上線上發表短文 The Landscape of Cell and Gene Therapies for Solid Tumors ，總結了過去十年內世界範圍內針對實體瘤的細胞和基因治療的臨床試驗情況，比較了我國與國外的區別，提出了現今此類臨床試驗進展緩慢的原因以及可能的解決方法，為我們展示了一幅清晰的細胞和基因療法治療實體瘤的景觀圖。

根據INFORMA 資料統計，從2010年1月1日至2019年12月31日，在世界範圍內對總共178種細胞和基因療法進行了491項臨床試驗，這些試驗涵蓋了26種實體瘤型別，其中黑色素瘤、非小細胞肺癌和卵巢癌最為常見。與此同時，在過去十年中，總共進行了318項ACT臨床試驗，涵蓋了從新輔助治療到最後一線治療的所有治療階段，主要針對晚期實體瘤（88.1%）。而疫苗的研發在所有治療階段都最受歡迎。此外，INFORMA還註冊了374項基因治療（包括基因工程ACT）臨床試驗。

我國在細胞和基因治療的臨床試驗數量上排名世界第二，但是與排名第一的美國相比仍有很大差距（39例 vs. 120例），大多數試驗在上海、廣州和北京進行，其次是深圳、杭州和南京。單從CAR-T和TCR-T的臨床試驗來看，我國的數量分別為14個和5個，而世界其他地區分別為22個和16個，並且這些試驗的靶點也不相同。在中國，位列前3的CAR-T靶標分別為glypican-3、IL13Ra2/CEA/MUC1和claudin 18.2/ AFP，而在中國以外的地區則為mesothelin、NKG2D和IL13Ra2/CEA/MUC1。此外，排名前3的TCR-T靶標是NY-ESO-1、HBV和HPV E6，國外則是NY-ESO-1、個體化腫瘤特異性新抗原和MAGE A4，這也反映了中國人群中HBV相關肝癌和HPV相關宮頸癌的高發病率。

必須承認的是，細胞和基因療法在治療實體腫瘤方面顯示出的巨大潛力，正使其在世界範圍內勢如破竹般的發展，相關臨床試驗的數量以平均每年增長16.1%的速度在遞增，2017年更是幾乎比上一年翻了一番。但是不容忽視的問題是，每年的1期和2期試驗佔新試驗的90%以上，大多數的細胞和基因治療都沒有超越1或2期試驗。因為這背後還存在著很多困難。首先，到目前為止，在實體腫瘤細胞表面發現的腫瘤特異性抗原很少；其次，實體腫瘤通常表現出明顯的抗原異質性；第三，轉移的T細胞的腫瘤浸潤能力有限；第四，免疫抑制性腫瘤微環境作為晚期癌症患者的共同特徵，可導致T細胞衰竭；最後，與生物標誌物相關的臨床試驗匱乏，其僅佔ACT試驗的19.2%（61/318），佔基因治療試驗的14.7%（55/374）。除此之外，如何簡化細胞和基因治療的製備程式? 如何為參與細胞和基因治療試驗的各方提供更有效的培訓？諸如此類的操作上的挑戰也在阻礙著臨床試驗的程序。

當然，這一切並非不可逾越，科學家們已然開始制定各種策略來解決這些問題。例如，採用更好的CAR設計原則，並引入其他因素以提高抗腫瘤療效、改善腫瘤浸潤和克服免疫抑制微環境。此外，不同的治療方法可以在臨床上結合，以提高療效。值得一提的是，第二代TIL製造工藝已經被開發出來，TIL的生產只需22天即可完成，而不再是原來的6周，用於治療黑色素瘤和宮頸癌的第2代TIL產品可能很快就會在美國商業化。

過去的十年，細胞和基因療法在實體腫瘤治療方面得到了積極地發展，尤其是2017年之後，覆蓋了幾乎所有實體瘤型別的相關臨床試驗迅速增加。好一幅“雨後春筍生機圖”，只是這圖內仍存在著許多挑戰與困難，仍需要創新的解決方案來將這些“小竹筍”們推向臨床這片藍天。無論如何，未來，可期！

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.12.005

製版人：十一

參考文獻

1. Stroncek, D.F., Berger, C., Cheever, M.A., et al. (2012). New directions in cellular therapy of cancer: a summary of the summit on cellular therapy for cancer. J. Transl. Med. 10, 48.

2. Stadtmauer, E.A., Fraietta, J.A., Davis, M.M., et al. (2020). CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science 367, eaba7365.

3. Aurore Saudemont, Laurent Jespers, Timothy Clay. Current Status of Gene Engineering Cell Therapeutics. Front Immunol. 2018 Feb 5;9:153.

4. Yves Lévy. Gene and Cell Therapies: Inserm at the Heart of Biomedical Revolutions. Hum Gene Ther. 2016 Feb;27(2):98-9.