PD的主要病理改變是中腦黑質多巴胺能神經元丟失，同時錯誤摺疊的α-syn蛋白聚集體形成了Lewy小體。而SIRT1和SIRT2在PD模型中具有相反的效果。

此前的研究表明，SIRT1缺失會導致PD病理，這表明SIRT1具有神經保護作用；另外的研究發現，α-syn蛋白聚集會促進線粒體功能失調並降低SIRT1表達；在SH-SY5Y細胞的研究中，SIRT1已顯示出透過減少α-syn聚集體的作用而充當神經保護劑。而在對SY5Y細胞給予MPP+處理後SIRT1的表達被抑制，但HIF-1α和LDHA的表達增加，這也表明SIRT1參與了HIF-1α的表觀遺傳調控。NAMPT在SIRT1的NAD+依賴性脫乙醯基作用中充當底物，在PC-12細胞的6-OHDA帕金森病模型中，而NAMPT顯示出了神經保護作用。

完全相反的是，SIRT2介導α-syn蛋白聚集、誘導氧化應激、進而導致PD發病。SIRT2透過介導FOXO3a脫乙醯基進而增加促凋亡蛋白Bim的表達；另外有科學家證明，抑制SIRT2可保護PC12細胞免受過氧化氫誘導的ROS毒性作用，這些結果證明SIRT2在PD中具有神經毒性作用。另外在PD的果蠅模型中，SIRT2抑制劑透過降低α-syn毒性和形成更少的α-syn聚集體而在多巴胺能神經元中表現出神經保護活性。

各種報道已經表明白藜蘆醇在PD中具有治療作用，並顯示它可以透過啟用SIRT1來抑制α-syn誘導的SK-N-BE細胞毒性；此外白藜蘆醇還可透過啟用SIRT1和LC3脫乙醯化作用改善MPTP處理的小鼠的病理變化；綜合研究表明，白藜蘆醇透過啟用AMPK/SIRT1/PGC-1α來挽救線粒體功能進而治療PD。另外在乳酸菌誘導的N27細胞PD模型中，神經元存活率的提高已證明SIRT2抑制可能是治療PD的潛在策略。

AK7是一種已知的在HD中具有神經保護作用的SIRT2抑制劑，研究發現這類藥物在PD中同時具有神經保護作用，但對肌萎縮性側索硬化和腦缺血則不具有保護作用，在MPTP誘導的PD小鼠模型中，AK7的治療改善了行為異常、神經化學缺陷和氧化還原功能障礙。

圖：SIRT1和SIRT2在PD中的活動

總之，SIRT1和SIRT2在帕金森病中發揮著關鍵作用，而且關於它們與疾病之間更確切的機制，還需要我們更進一步的研究與探討。

參考文獻：

Manjula R, Anuja K and Alcain FJ (2021) SIRT1and SIRT2 Activity Control in Neurodegenerative Diseases. Front. Pharmacol.11:585821. doi: 10.3389/fphar.2020.585821.

校審： Simon (Brainnews編輯部)