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Nature背靠背 | 從基礎研究到藥物研發，Ming O. Li團隊發明“癌症環境免疫療法”

新陳代謝為細胞維持所有功能和活動提供了最基本的能量和營養物質的供應。在長期的細胞實驗觀察中，科學家們一直被一個現象所困惑，為什麼快速生長的細胞（例如癌細胞和被啟用的免疫細胞）十分依賴於一種看起來能量產生效率極為低下的葡萄糖代謝形式來為其細胞內的活動提供能量。

在每一個經典版本的生物化學或者癌症生物學的教科書中，都會在新陳代謝的章節中講授的一個古老的代謝現象，那就是Warburg效應。2021年剛好是Warburg效應被發現的第100週年。在1921年，德國醫生奧托·沃堡（Otto Warburg）觀察到人類的癌細胞以奇怪的低效方式從葡萄糖中獲取能量：在快速增長的癌細胞中，細胞並沒有利用線粒體的有氧磷酸化的方式去高效的 “燃燒”葡萄糖來產生能量ATP，反而是像酵母一樣透過發酵葡萄糖來滿足生產ATP的需求。

100年來，許多研究者已經提出了各種假說來解釋Warburg效應，其中包括推測癌細胞的“能量工廠”線粒體具有缺陷，因此無法有效進行葡萄糖的有氧磷酸化代謝。但是這些假說都沒有能經受住時間的考驗。例如大量實驗已證明癌細胞的線粒體都具正常工作的機能。

現在，紀念斯隆·凱特琳癌症中心的免疫學家Ming Li教授所領導的研究小組，根據不同的小鼠基因模型和大量的體外生化實驗為這個百年之謎提供了一個全新的答案。近日，Science發表了他們的最新研究成果：Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolster T cell immunity（第一作者許珂）。這項研究成果把Warburg效應和細胞中PI3K激酶的活性聯絡了起來。PI3K激酶是一個關鍵的訊號分子，其功能幾乎就像是細胞中指揮新陳代謝的總指揮官。細胞中大部分消耗能量的活動，例如細胞分裂，必須在PI3K激酶給予了明確指示後才會被髮生。 隨著快速增長的細胞快速地向Warburg效應的轉向，PI3K激酶的活性也隨之增加，從而更進一步地增強了細胞分裂的指示。這很類似於給軍隊指揮官一個擴音器來放大指揮命令。

這一研究成果挑戰了一個很多生物化學和癌症生物學家們普遍認同的觀點，即新陳代謝是細胞訊號指導下的次級活動。這也同時提示了靶向新陳代謝通路可能是阻止癌症生長的有效方法。

從表面看來，被啟用的免疫細胞嚴重地依賴效率似乎十分低下的Warburg效應。當免疫細胞在細菌或者病毒感染後被啟用，某些類別的免疫細胞在其快速增長的時候會從典型的有氧磷酸化的代謝形式轉變為Warburg效應。控制這種轉變的關鍵開關是一種稱為乳酸脫氫酶A（LDHA）的代謝酶。其基因表達是在PI3K激酶訊號下被誘導。這種轉換的結果是，葡萄糖僅能被部分分解，並且在細胞質中迅速產生細胞能量ATP。 （相比之下，當細胞使用有氧磷酸化燃燒葡萄糖時，經過糖代謝後的部分分解的分子繼續到達線粒體，並滯後分解成線粒體內的ATP）。Ming Li教授團隊發現，在小鼠中，缺乏LDHA的T細胞無法維持其PI3K激酶活性，因此不能有效抵抗細菌或病毒的感染。這暗示著這種代謝酶可能是調控細胞內訊號傳導效率的一個關鍵分子。

在代謝領域有一個普遍認為的假設：新陳代謝只是被生長因子訊號調控的下級活動。換句話說，細胞生長因子訊號驅動了新陳代謝的產生，新陳代謝隨後支援了細胞的生長和增殖。他們觀察到LDHA這樣的代謝酶可能會反過來影響和調控PI3K激酶訊號的轉導，對這一現象給予了極大的關注。就像其他激酶一樣，PI3K激酶依靠ATP來完成其訊號傳導的工作。由於ATP是Warburg效應的淨產物，他們發現Warburg效應和PI3K激酶活性之間建立了一個正反饋的迴路，確保了PI3K激酶的持續活性，從而確保細胞分裂活動的正常進行 (圖1)。

圖一，LDHA調控的ATP生產和PI3K激酶訊號通路形成一個正反饋的調節迴路確保T細胞最佳抗擊感染的功能. 藍色：DAPI 紅色：PIP3

那麼為什麼被啟用的免疫細胞會優先選擇這種新陳代謝的方式，作者認為這與細胞透過Warburg效應快速產生ATP來增加免疫細胞快速分裂和抗感染機制的需求有關。Warburg效應和PI3K激酶活性之間積極的正反饋迴圈可確保，一旦抵禦感染的免疫程式開始後，有效的訊號傳導和能量供應會一直持續到感染被根除為止。

儘管研究小組是在免疫細胞中發現了Warburg效應和PI3K激酶活性之間的調控機制，這些機制在癌症中有著明顯的相似之處。在癌症方面，PI3K激酶是非常關鍵的致病激酶。正是這種PI3K激酶傳導的訊號給予了癌細胞無限分裂的生長訊號，並且PI3K激酶訊號是很多癌症中最活躍的訊號傳導途徑之一。 與免疫細胞一樣，很多癌細胞可以利用Warburg效應來維持該訊號傳導途徑的活性，從而確保其持續生長和分裂。 這項研究結果提出了一種有趣的可能性，即醫生可以透過阻止調控Warburg效應的“開關”，LDHA來抑制PI3K激酶訊號的轉導和癌症的生長。

原文連結：

https://science.sciencemag.org/content/371/6527/405