近日，瑞典烏普薩拉大學的Leif Hammarström教授（共同通訊）、Starla D. Glover副教授（共同通訊）、博士生Robin Tyburski（共同一作）和北卡羅來納大學教堂山分校的博士後劉天飛（共同一作，現任特聘研究員，隸屬南開大學化學學院元素有機化學國家重點實驗室，致力於有機反應機理研究）共同合作，在《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society, JACS）上，以“質子耦合電子轉移研究準則（Proton-Coupled Electron Transfer Guidelines, Fair and Square）”為題發表Perspective文章。該文受JACS前主編Peter J. Stang教授邀請撰寫，是“質子耦合電子轉移（Proton-coupled electron transfer，PCET）”領域在JACS 上發表的第一篇進展性和前瞻性文章，為PCET過程規範了概念，為研究PCET反應制定了準則，對引領PCET相關研究領域的發展具有重要意義。
圖1. Chem is tree：PCET反應機理研究為生命體系、無機體系、材料體系、有機體系和金屬有機體系的能量和物質轉化研究提供了堅實的基礎。
PCET過程是自然和人工系統能量、物質轉換反應的基礎，在催化和合成化學等領域得到越來越多的重視（圖1）。JACS 最近一期（2021，Volume 143, Issue 2）上的75篇學術論文中，就有5篇標題中包括“Proton-coupled electron transfer”，佔十五分之一，該領域作為化學研究的前沿和熱點可見一斑。質子和電子轉移的相互依賴帶來了豐富的反應機理，包括電子和質子分步發生（電子先轉移質子後轉移的ETPT或者質子先轉移電子後轉移的PTET）的反應機制，以及電子和質子透過協同的途徑發生耦合式協同轉移（Concerted Proton-Electron Transfer, CPET或CEPT）的反應機制。其中，透過耦合式協同轉移（CPET或CEPT）途徑，電子和質子可以同時發生轉移且只經歷單一的反應過渡態，避免了分步途徑中所經歷的高能量中間體的形成，從而實現反應熱力學驅動力的最最佳化（圖2）。該過程在無機體系、材料體系、有機體系、有機金屬體系和生物體系中涉及C-H、N-H、O-H、S-H和M-H鍵（M為金屬）的形成和斷裂過程中都普遍涉及到。
圖2. PCET反應模式（左）以及在PCET反應能量-座標圖中體現的CEPT協同過程的單一反應過渡態能量優勢示意圖
近年來，PCET過程的概念也越來越得到了有機合成化學家的重視，湧現出很多利用協同CEPT過程反應過渡態低能量優勢的合成方法學文獻。[1,2] 然而，作者在文獻調研的過程中發現，雖然有很多文章借用了PCET的概念，但仍然因為對基元反應型別認識不足，出現了一些引用錯誤：例如將氫原子轉移反應（Hydrogen Atom Transfer, HAT）或其他反應機理型別與PCET反應混為一談，等等。這一現象給讀者造成了一定的困惑，也給研究人員的研究方向帶來一定程度的困擾（圖3）。因此現在非常有必要及時對PCET過程的概念範圍進行梳理和規範、對PCET的理論進行系統性總結、對研究方法制定準則，同時對未來PCET過程在各相關領域的健康發展進行規劃和展望，這也是作者受邀撰寫本文的根本初衷之一。
圖3. 最近的有機合成方法學報導中正確的引用PCET概念的案例（a[3]、b[4]），不合理的引用PCET概念的案例（c[5]、d[6]、e[7]）及其對應的正確概念。
在本文的第一章，作者首先對電子轉移和質子轉移可以耦合發生的原因進行了解答：作者分別從兩個基本熱力學角度進行了定性分析，包括基礎物理化學中離子溶劑化靜電成分的吉布斯自由能（波恩方程, Born Equation），和從分子發生PCET反應後產物或者中間體的路易斯結構在透過共振結構穩定性。作者指出這兩個方面的定性分析可以用來找出具有強電子-質子耦合的PCET反應。同時，作者指出在較大的電子轉移驅動力（ΔE°）和質子轉移驅動力（ΔpKa）間隔中的質子和電子耦合使得人們更有可能觀測到協同電子質子轉移過程（CEPT）；作者進一步對分步反應過程中可能發生的複雜反應動力學情況進行了系統的分類討論，包括存在預平衡的分步電子轉移質子轉移反應（ETPTpre-eq）和分步質子轉移電子轉移反應（PTETpre-eq），以及第一步反應很慢作為限速步驟的兩類分步反應型別（ETPTET-lim和PTETPT-lim）。
本文的第二章中，作者簡介了電子轉移（ET）理論和質子轉移（PT）理論，並且對Sharon Hammes-Schiffer教授等發展的質子耦合電子轉移（PCET）理論進行了系統的介紹。特別在討論PCET反應理論的時候，作者也對氫原子轉移（HAT）和協同質子耦合電子轉移（CEPT）在概念和範疇上進行了詳細區分；而往往由於兩者之間的細微差別，這非常容易被人忽視。作者提出三點要點：（1）如果R-H鍵的氧化斷裂過程中，電子和質子是轉移到不同的受體上，這明顯不是HAT過程，而被定義為多邊或者雙向協同質子耦合電子轉移過程（“multi-site” or “bidirectional” CEPT）；（2）另一方面，電子和質子同時轉移到同一個受體上，如果兩者轉移到受體分子的不同軌道上，這是典型的CEPT過程而不是HAT過程；（3）HAT是絕熱（adiabatic）轉移過程，而CEPT過程是非絕熱（non-adiabatic）過程。HAT過程和CEPT過程兩種機理的區別不僅僅在理論討論上有重要意義，並在分別對應的反應動力學同位素效應（KIE）和溶劑相關等方面的實驗現象上有明顯的區別。同時，作者透過已發表的實驗證據，對PCET的理論建設過程進行了系統的分析和回顧。
本文的第三章中，作者對如何透過理論和實驗確定PCET反應機理進行了詳細的總結，包括以下五個步驟和方法：（1）使用熱力學引數排除不可能發生的PCET反應機理；（2）PCET反應體系的反應動力學同位素效應（KIE）；（3）PCET反應動力學引數的觀測值和反應溫度的相關；（4）作者課題組原創的PCET反應動力學引數的觀測值和反應壓力的相關 [8]；（5）反應動力學引數的觀測值和反應驅動力的相關。
圖4. 五種可能的反應機理（CEPT、PTETpre-eq、PTETlim、ETPTpre-eq、ETPTlim）發生時反應觀測速率常數和反應驅動力之間相關性的關係圖。
在第四章中，作者進一步總結了控制不同PCET反應機理間競爭的因素，歸納了五種可能的反應機理（CEPT、PTETpre-eq、PTETlim、ETPTpre-eq、ETPTlim）分別發生時反應觀測速率常數和反應驅動力之間相關性的示意圖（圖4）。同時，作者系統性的討論瞭如何透過實驗和反應驅動力變化判定PCET反應的機理，如何透過分子結構和試劑的改變在不同PCET反應機理間實現切換調控。在本章最後但最重要的是，作者透過對劉天飛等在有機金屬鎢氫體系已發表資料（圖5）[8,9] 的進一步理性分析，整理了電子轉移驅動力（ΔE°）、質子轉移驅動力（ΔpKa）、重組能和動力學常數指前因子四個變數（原文表格1），描繪了不同反應驅動力和變數情況下的反應機理和反應驅動力相關的相圖（Zone Diagrams，圖6）。這是第一次對PCET反應機理和反應驅動力相關相圖的描繪，也是第一次從實驗觀測資料中總結出調控或者切換PCET反應機理的普適規律。
圖5. 有機金屬鎢氫體系反應觀測速率常數和反應驅動力之間相關性的關係圖
圖6. 不同反應驅動力和變數情況下的反應機理和反應驅動力相關的相圖
文章的最後一章，在有機合成化學領域、在天然酶反應機理和模擬、金屬氧化物和非均相催化劑等領域中，作者對PCET反應的機理研究是如何促進涉及氧化還原過程的理性合成設計進行了展望。同時，作者指出了PCET機理的基礎研究中仍然需要繼續發展和尚未完全解決的問題，包括：（1）激發態PCET反應仍然需要進一步探索和發展；（2）預測改變質子隧穿距離對協同CEPT反應速率的影響仍存在困難；（3）協同反應中電子轉移驅動力和質子轉移驅動力的非對稱相關的原因仍然存在爭論；（4）曾經在理論上一度認為無法觀測到的馬庫斯反轉區居然透過實驗被觀測到 [10]，等等。
總的來說，本文規範了PCET過程的概念範圍、總結了PCET的理論、為PCET的研究方法制定了準則，同時對未來PCET過程在各相關領域的健康發展進行規劃和展望。從文中可以看到，巧妙設計分子提供合成模型體系將給我們帶來更多的範例。基礎實驗研究和理論結合為發展PCET的知識體系起著至關重要的作用，將為PCET在合成上的理性應用帶來更多強大的準則和預測工具。
在文章的致謝部分，劉天飛博士以個人名義祝賀南開大學化學學院百年院慶。
圖7. 劉天飛以個人名義祝賀南開大學化學學院百年院慶
圖8. Leif Hammarstrom課題組PCET專案團隊部分前成員和現成員在2018年第三屆PCET國際會議的合影。本文作者為前排的Leif Hammarstrom教授、後排左三劉天飛、後排左四Robin Tyburski、後排右一Starla D. Glover。
Leif Hammarström教授獨家專訪紀要
X-MOL：
有機合成化學是化學學科中的一個重要分支，可否請您給有機合成化學家提一些建議，告訴他們如何應用您課題組發表的準則呢？
Hammarström教授：
X-MOL：
為何您認為從PCET概念中區分HAT過程如此重要。關於如何準確使用PCET術語上，您對我們的讀者有怎樣的建議呢？
Hammarström教授：
在有機化學中，很多反應涉及到C-H鍵、N-H鍵和O-H鍵的形成和斷裂過程，其中的很多過程雖然傳統上認為是HAT，但其實都是PCET過程，例如這些鍵中一個電子轉移到一個氧化劑而質子轉移到另一個鹼。相比於HAT過程，PCET過程為鍵的活化打開了使用不同試劑活化的新可能性。對於一個具有非常強的鍵，當由於其很強的鍵能（強BDFE）造成我們在使用傳統的HAT試劑活化這個反應遇到限制的時候，我們可以配合使用強氧化劑和鹼透過PCET途徑得以實現。例如我們引用的文獻中Mayer和Knowles報道的例子。
相比於20年前，當今的PCET概念取得了更寬廣的發展，HAT可以被定義為PCET的一個子集。然而，即使電子和質子轉移到同一個受體，反應也有可能不是HAT。例如我們文章中討論的苯酚和苯酚根自由基的自交換反應。如果反應體系的電荷發生明顯的轉移或者重排過程，那將與HAT過程相違背。這可能會導致反應底物對不同的反應試劑的敏感性，或者反應底物對不同的溶劑的反應敏感性。
X-MOL：
圖9中的定性描述是判斷不同反應驅動力下不同反應機理的一個非常好的總結。然而，可能我們的部分讀者會對為何能在一張圖內描繪五個反應機理表示困惑。可否請您給他們一些關於如何看懂並應用這張圖的建議？
Hammarström教授：
出現五種反應機理的原因是，兩種分步的反應機理分別存在兩種動力學限制：反應都分兩步進行，或者第一步反應是決速步，或者反應的前平衡是第一步。對於這兩種動力學限制，反應速率常數對反應驅動力的依賴關係是非常不一樣的。不同反應機理的反應驅動力依賴關係是理解反應機理如何透過氧化劑和鹼的強度調控的關鍵。
X-MOL：
反應的相圖部分絕對是文章中最驚豔的部分！我們注意到當你們在進行分析的時候，在原文表格1種有四種可變引數。然而，可能我們的部分讀者會對想象一個超過三維的空間感到困難。可否請您幫助他們對這方面進行理解，並且對應用原文圖15的反應相圖進行催化反應系統的理性設計給一些建議呢？
Hammarström教授：
會有多種引數影響反應機理相與相之間的界限位置，因此可以以此決定哪一種條件下是哪一種特殊的反應機理。我們選擇使用氧化劑的氧化電位差和質子轉移的pKa差值作為相圖的兩個座標軸線，其原因是這些引數已經透過實驗系統認識了，並且在實驗中人們更容易透過調控氧化劑和鹼調控反應的機理。
James Mayer教授 專家點評
X-MOL：
這篇Perspective中，非同步協同式的PCET（asynchronous concerted PCET）也是討論熱點。其中引用到您2019年發表的JACS 論文是透過PCET過程斷裂C-H鍵透過不對稱過渡態的開創性的工作之一。您能在這方面給出更多評論嗎？
Mayer教授：
在PCET領域，不對稱過渡態問題是一個非常令人興奮的問題，它不僅有機會控制選擇性，而且還提供了新的基本見解。令人著迷的是，如這篇Perspective討論的那樣，越來越多的實驗證據證明質子與電子驅動力的貢獻不同。然而，當前的PCET理論只考慮了驅動力和內在障礙，在某種程度上是PCET反應的ET和PT部分之和（例如，Perspective中的等式7）；現在認為可能其他因素起作用。例如，自由PCET能量表面的非同步性可能比實際PCET步驟對反應前體配合物的影響更大。
X-MOL：
Mayer教授：
我認為，正如您在這個問題上所說的那樣，實驗可以促進理論研究，理論也可以啟發實驗研究。當兩個領域相互交流並相互促進時，該領域將更快、更自信地向前發展。實驗檢驗理論預測與理論解釋實驗一樣重要，兩者有機結合才能使其協同共進。
程津培院士 專家點評
X-MOL：
我們注意到PCET的機理研究中，廣泛使用了有機化合物溶液態的ΔE0和ΔpKa這兩個熱力學引數作為反應驅動力的度量，並以此建立了判定反應機理的重要標準之一。您作為有機化學中鍵能學（Bond Energetics in Organic Chemistry）的國際領軍人物，您是如何看待這些鍵能引數在預測PCET反應機理的應用，以及鍵能基本資料在PCET相關有機合成方法學上的應用？
程津培院士：
儘管PCET與HAT（hydrogen atom transfer）過程的核心步驟都是產生自由基中間體，但兩者化學鍵斷裂的機理截然不同，因此在利用鍵能引數分析和預測反應活性時，必須採取不同的方式。Leif課題組的這篇Perspective的一大亮點，就是進一步釐清了PCET過程和HAT過程之間的區別和聯絡。在PCET中，H原子的兩個組分：電子和質子，被分別作用於所選擇的“催化劑對”中的氧化/還原劑和酸鹼，以促進相關化學鍵的均裂。而作為表徵這兩種作用大小的氧化還原電勢（E0）和酸解平衡常數（pKa），則被巧妙地組裝成一個叫做BDFE（均裂自由能）的引數（由相關“催化劑對”的ΔE0和ΔpKa透過類似於Bordwell-BDE方程的公式計算得到），來判斷PCET過程總的熱力學驅動力。若與可直接用BDE考量反應活性、但適用範圍很窄的HAT相比，PCET大大擴充套件了底物和催化劑的選擇空間，同時也為組合式地使用鍵能和電化學引數預測反應活性，為更為理性地發展相關有機合成方法學，提供了大量成功案例。實際上，除了少量簡單反應外，大多數化學轉化的過渡態都會涉及到一個以上化學鍵的斷裂和生成，因此在利用鍵能對反應的驅動力做分析和預測時，須要改變過去只考慮單一引數的習慣，逐漸建立起多元化鍵能分析的方式。對PCET過程的組合式能量分析就是其中一個典型模式。
我們課題組長期從事有機物鍵能的測定和鍵能方法學研究以及資料庫建設，已推出的iBonD資料庫囊括了絕大部分實驗測得的異裂能（pKa）和均裂能（BDE），不久後還將把氧化還原電勢（E0）等其他型別的能學資料納入其中。在前不久發表的JACS Perspective中我們預示，像PCET這種組合地應用已知或待測化學鍵能學資料來發展全新合成方法的創新模式，絕不會僅僅限於H原子轉移這樣一個孤例，還很有可能適用於發展其他原子或者原子團的轉移反應，產生更多類似於PCET量級的重大原始創新。相信鍵能科學的發展將為未來有機合成從0到1的突破以至發展化學AI提供更豐富的基於核心引數的大資料支援。
X-MOL：
PCET的概念早在1981年就被T. J. Meyer教授提出並透過實驗進行了觀測，實現了0到1的突破，開拓了化學領域的新疆界。在四十年的漫長實驗建設和理論發展中，PCET反應基本規律最近啟發了有機合成方法學，成為了研究熱點之一。您是如何看待這種透過基本原理推動科技發展的原始創新呢？
程津培院士：
PCET概念的建立和相關合成方法學的發展，是從鍵能這個基礎資料出發，以反應的熱力學驅動力作為基準引數解析反應機理細節的成功案例，是運用鍵能資料發展合成化學的里程碑式進展。從化學發展的歷程看，從大量的實驗嘗試中歸納和提升認識對化學的發展顯然功不可沒，而且仍將是化學研究不可或缺的重要方式。有人由此出發將英文的Chemistry戲謔為 “chem is try”，倒也不足以怪之。但作為當代化學人還必須清醒認識到，與以往相比，目前我們其實更需要透過不斷加強對基礎過程和基本規律的深層探索，去理性指導這個嘗試(try)的過程。PCET的發展正是體現了這樣一個探索的深化。1981年對PCET的發現就像一粒種子，透過基礎過程、基本規律和基礎理論的建設，像一棵果樹一樣出枝散葉、開花結果，甚至從這棵大樹上還誕生出全新的領域。從這個意義上，我們可以把”Chemistry”這個詞，重新解字為“Chem is tree”（”tree”與”-try”諧音），即“化學之樹”。”Tree”代表了化學人的綠色情懷，意味著化學必將在理性思維指導下，發展成為能夠最大程度降低”try”的次數和以最低的資源消耗與排放代價創造新物質的核心科學。當然，我們非常需要在這棵樹上結出具有中國標識的果實，我們也更需要充分利用好我國化學鍵能量學研究和iBonD資料庫上已經形成的優勢，播種具有中國標識的原始創新種子，培養出屬於我們自己的參天大樹。這就需要更多像”劉天飛們”這樣的有志青年，在物理有機化學與合成化學交叉融合的領域紮實開展理性探索，體現出年輕學者的使命擔當。
X-MOL：
Leif Hammarstrom課題組總結了其博士後劉天飛博士及其同事在有機鎢氫化合物PCET反應的實驗資料，理論昇華到反應相圖（zone diagrams），總結出了調控或者切換PCET反應機理的普適規律，打開了新的廣闊天地。我們注意文章作者們經歷了漫長的六年研究時間，在整個過程中目標一直非常明確。您是如何看待這種在基礎研究上“坐基礎研究的冷板凳”並且“把冷板凳坐熱”的過程？
程津培院士：
這篇文章原文中圖15的反應相圖恰是全文的精華所在，結合表格1我們可以看到，作者實際構建了一個包括ΔE0、ΔpKa、重組能和指前因子A的四維引數空間。他們建立在化學鍵能量學基礎上的這個歸納總結和理論昇華，是透過多維引數策略來理解複雜基元反應過程並獲得成功的重要例項，是對過去四十年PCET實驗和理論發展的進一步昇華，是一個教科書級的重大成果。劉天飛博士出國前曾經在我所在的清華大學基礎分子科學中心（CBMS）短期工作過，其後我們一直有所聯絡，因此我對他的情況比較熟悉。劉天飛的工作，尤其是他博後階段開展的關於PCET等複雜過程的物理有機化學研究，無論在新概念的建立、研究方法的建立還是在理論歸納等各方面都取得重要創新性進展，而且實驗難度很大。研究中，往往需要自己搭建或建立新的實驗裝置，以便能對以前難以實現的新的反應條件和實驗現象做細緻考察。這不僅挑戰研究者綜合性的設計研究方案和實驗動手能力，而且意味著要花費遠為更多的時間才可能獲得目標結果，所以需要對核心科學問題的深入理解和特別能堅持的執著追求精神，而不是單純追求發表短平快的文章。作為一名博士階段曾經從事合成方法學研究而且嚐到過“甜頭”的青年學者，在這些需要“十年磨一劍”般的堅韌才有可能取得一點點成績的領域，劉天飛不懼坐冷板凳，能堅持下來，並最終確定了自己未來的學術取向，我認為非常之難能可貴，體現了對基礎科學的責任擔當，這種“甘坐冷板凳”精神值得大力提倡。好奇心和社會發展需求是基礎研究的兩大驅動力。基礎研究當中，有的研究方向比較熱門，靠變換方式很快能產出文章；有的則需要做長期深入的研究積累，但更有可能留下有長遠價值的原理性認識，體現科學自身的核心價值。Leif、劉天飛等人的這篇Perspective所涉及的PCET的發現和發展以及終於“把冷板凳坐熱”的過程，正是這種核心價值的生動體現。
Proton-Coupled Electron Transfer Guidelines, Fair and Square
Robin Tyburski#, Tianfei Liu#, Starla D. Glover*, and Leif Hammarström*
J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 2, 560–576, DOI: 10.1021/jacs.0c09106
導師介紹
課題組主頁
https://www.x-mol.com/groups/Tianfei_Liu
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