先前我們介紹過RNA測序對基因融合檢測的重要性，最近肺騰助手的合作伙伴Dr.Ou團隊的最新研究證實去年日本研究人員在非小細胞肺癌樣本中發現的NRG2基因融合，除了存在與非小細胞肺癌中，也存在於各種實體瘤中，NRG2基因融合有可能透過HER4抑制劑靶向治療，此外研究指出目前商用的靶向RNA的NGS技術無法檢出NRG2基因融合，需要透過全轉錄組測序（WTS）技術進行RNA分析才能檢出NRG2基因融合。

NRG2基因融合，萬分之二的罕見驅動基因異常

日本的研究人員在126例未吸菸或僅輕微吸菸且未檢出主要驅動基因異常（EGFR主要突變，ALK融合，RET融合和ROS1融合陰性）的肺腺癌組織樣本中發現首例NRG2基因融合，融合體為CD74-NRG2，該樣本來自一名70歲女性肺腺癌患者，確診時為IIIA期，接受過手術切除，腫瘤復發後接受過厄洛替尼治療，但1個月後因不耐受皮疹而停止厄洛替尼治療。

Dr.Ou團隊則在9600例非小細胞肺癌組織樣本中檢出2例NRG2基因融合（0.02%），融合體分別為CDH1-NRG2a和F11R-NRG2a，全部為腺癌。此外在子宮內膜癌樣本檢出1例CPM-NRG2a和1例 OPA3-NRG2a（0.065%）；在卵巢癌樣本中檢出1例SPON1-NRG2a（0.02%）；在前列腺癌樣本中檢出1例PLPP1-NRG2a（0.063%）；在未知來源腫瘤中檢出一例CYSTM1-NRG2a（0.07%）。

我們可以看到NRG2基因融合在總體非小細胞肺癌中比例很低，但是在那些未吸菸或僅輕微吸菸但卻無已知驅動基因異常的肺腺癌患者中比例有明顯增加。

NRG2基因融合或是可靶向治療的驅動基因

Dr.Ou團隊檢出的NRG2基因融合樣本均不伴有其他驅動基因異常，TMB總體較低，PD-L1除1例為TPS=10%外均為0，MSI/MMR為穩定，提示NRG2基因融合為驅動基因異常，而且很可能不適合免疫治療。

圖一 NRG2基因融合病例特徵

據報道NRG2α與ERBB2 / 4異二聚體具有中等親和力。由於ERBB2 / 3/4的磷酸化可能是相關通路啟用的替代標誌物，因此日本的研究人員對CD74-NRG2α樣本進行了p-EGFR和p-HER2 / 3/4的免疫組織化學分析，結果CD74-NRG2α陽性的腫瘤細胞對p-HER4呈中度陽性，而對p-EGFR，p-HER2和p-HER3呈陰性，而NRG1融合陽性腫瘤細胞對所有HER家族成員（即EGFR和HER2/3/4）磷酸化呈陽性。這提示針對HER4抑制可能對NRG2基因融合有效，針對HER4的靶向藥可以包括HER4單抗和泛HER-TKI。

檢測NRG2基因融合需要新方法

Dr.Ou團隊的研究指出目前商用的靶向RNA的NGS技術無法檢出NRG2基因融合，需要採用全轉錄組測序（WTS）技術進行RNA分析才能檢出NRG2基因融合，而日本的研究人員同樣是透過WTS技術檢出NRG2基因融合。那這個WTS是什麼呢？

首先我們瞭解一下DNA和RNA的關係：遺傳基因DNA轉錄為RNA，RNA再翻譯為蛋白質，表達物種的不同遺傳性狀。如果RNA存在某些異常，可能是DNA基因變異引起的，癌症的驅動因素可能源於此，而我們透過分析RNA就能找出DNA發生什麼變異。

全新的WTS測序技術能夠在一個簡化的測序中實現融合檢測、mRNA突變體檢測和表達異常檢測。該測試確定了獨立於DNA斷點的新型融合，能夠比基於DNA的短讀取方法更好地檢測罕見基因融合，並提供所有外顯子的廣泛覆蓋，捕獲所有可能的融合伴侶。

WTS測序技術可以區分不同的融合型別，並可以區分融合與其他重排。它還有可能發現沒有明顯特徵的型別，而這些新技術可能識別出來對靶向治療有強烈反應的靶點，這對患者的用藥選擇很重要。

目前國內已有多家公司提供WTS服務。

我們需要找到更多NRG2基因融合患者

NRG2基因融合是一個全新的驅動基因異常，而且很有希望進行靶向治療，但開展相關臨床研究需要招募足夠的患者，因此如果您是NRG2基因融合的腫瘤患者，請聯絡我們，加入我們的研究小組，我們將留意並及時報道NRG2基因融合的相關內容，最重要的是我們將積極尋求研究合作，為您帶來接受新藥治療的機會。

NRG2基因融合雖然是罕見的驅動基因異常，但在特定人群中，其比例會有明顯上升，但是目前大部分患者無法接觸到WTS服務，因此也很難檢出NRG2基因融合，因此如果您是具備WTS技術的檢測機構，請聯絡我們，讓我們一起推廣普及WTS服務，使更多潛在患者受益。

如果您是患者或能提供WTS服務的檢測機構，

參考資料：

1.Shinji Kohsaka et al. Identification of Novel CD74-NRG2α Fusion From Comprehensive Profiling of Lung Adenocarcinoma in Japanese Never or Light Smokers.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.01.021

2.Sai-Hong Ignatius Ou et al. Identification of Novel CDH1-NRG2a and F11RNRG2a Fusions in NSCLC Plus Additional Novel NRG2a Fusions in Other Solid Tumors by Whole Transcriptome Sequencing.

https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2020.100132